Surge Nova Síndrome Genética Ligada a Convulsões e Atraso no Desenvolvimento

Cientistas descobriram que mutações em um pequeno gene chamado RNU2-2, antes considerado sem função, podem causar um distúrbio neurológico raro. Crianças com essa mutação apresentam deficiência intelectual, autismo, epilepsia e outros sintomas graves. Essa descoberta mostra que até genes muito pequenos e não ligados à produção de proteínas podem ter um papel crucial no desenvolvimento do cérebro.

Mais de 4.000 genes já foram identificados como causa de doenças raras. A maioria desses genes está envolvida na produção de proteínas, mas apenas 69 deles são genes "não codificantes”, ou seja, eles não produzem proteínas diretamente. 

Mesmo assim, alguns desses genes não codificantes têm funções essenciais no corpo. Três deles (RNU4ATAC, RNU12 e RNU4-2) produzem pequenos pedaços de RNA chamados snRNAs, que participam de um processo importante chamado "splicing". Esse processo funciona como uma edição no RNA que prepara as instruções genéticas antes de elas virarem proteínas.

Algumas mutações nesses genes podem causar doenças graves. Por exemplo, mutações no gene RNU4ATAC podem causar condições raras que afetam o crescimento e o desenvolvimento, como o nanismo primordial, a síndrome de Roifman e a síndrome de Lowry-Wood. Já mutações no gene RNU12 estão ligadas a problemas como falta de coordenação motora (ataxia) e uma síndrome chamada CDAGS. 

Essas doenças são herdadas de forma autossômica recessiva, o que significa que a pessoa precisa herdar duas cópias com defeito do gene (uma do pai e uma da mãe) para desenvolver a condição. 

Os genes RNU4ATAC e RNU12 fazem parte de um grupo que participa da edição de menos de 1% do RNA do corpo, por meio de um tipo especial de “máquina celular” chamada spliceossomo menor. A maioria dos RNAs (mais de 99%) é editada por outro conjunto maior, o spliceossomo principal. 

Um desses componentes principais, chamado U4-2, também tem um gene próprio (RNU4-2). Recentemente, foi descoberto que mutações no gene RNU4-2 causam um dos distúrbios do desenvolvimento neurológico mais comuns causados por um único gene. Isso foi confirmado por dois grupos de pesquisa diferentes.

O spliceossomo principal precisa de cinco tipos de snRNAs: U1, U2, U4, U5 e U6. Cada um desses tem vários genes que os produzem. Neste novo estudo, os pesquisadores descobriram que mutações em outro gene, o RNU2-2 (antes considerado um pseudogene, ou seja, um gene “inativo”), também causam um distúrbio do desenvolvimento relacionado ao cérebro. Esse gene produz uma versão do snRNA U2, chamado U2-2.

Foram encontradas mutações específicas em uma única “letra” do DNA em nove pessoas, e esse achado foi confirmado em mais 16, totalizando 25 casos. 

Isso indica que a condição associada ao RNU2-2 é menos comum que a do RNU4-2, mas ainda assim relevante, cerca de 20% da frequência daquela outra síndrome. 

As crianças afetadas por essa nova síndrome geralmente apresentam deficiência intelectual, comportamento semelhante ao autismo, cabeça menor que o normal (microcefalia), músculos fracos (hipotonia), epilepsia e problemas respiratórios como hiperventilação. Todas tiveram crises epilépticas graves e complexas.

Fotografias clínicas de indivíduos portadores da sindrome G1, G4, S3, R1 e I1-6.

Os indivíduos  nesses casos apresentam características comuns: fissuras palpebrais longas com leve eversão das pálpebras inferiores laterais, cílios longos, raiz nasal larga, orelhas grandes e baixas, boca larga e dentes bem espaçados. As idades aproximadas dos indivíduos quando as fotografias foram tiradas são mostradas. Fotografias do indivíduo M2, que apresenta síndrome de Rádio-Tartaglia, além da síndrome RNU2-2. Os pesquisadores envolvidos obtiveram o consentimento específico das famílias para publicar estas fotografias clínicas. m, meses; yr, anos.

Mesmo que o gene mutado RNU2-2 estivesse ativo no sangue dos pacientes, os cientistas não encontraram sinais de que ele estivesse atrapalhando diretamente o processo de splicing. No entanto, o simples fato de que ele está relacionado a uma síndrome tão clara mostra que ele desempenha um papel importante no funcionamento do cérebro em desenvolvimento. 

Essa descoberta reforça a ideia de que até mesmo esses pequenos RNAs, que muitas vezes passam despercebidos, podem ser fundamentais para a saúde neurológica.

LEIA MAIS:

Mutations in the small nuclear RNA gene RNU2-2 cause a severe neurodevelopmental disorder with prominent epilepsy

Greene, D., De Wispelaere, K., Lees, J. et al. 

Nat Genet (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41588-025-02159-5

Abstract:

The major spliceosome includes five small nuclear RNA (snRNAs), U1, U2, U4, U5 and U6, each of which is encoded by multiple genes. We recently showed that mutations in RNU4-2, the gene that encodes the U4-2 snRNA, cause one of the most prevalent monogenic neurodevelopmental disorders. Here, we report that recurrent germline mutations in RNU2-2 (previously known as pseudogene RNU2-2P), a 191-bp gene that encodes the U2-2 snRNA, are responsible for a related disorder. By genetic association, we identified recurrent de novo single-nucleotide mutations at nucleotide positions 4 and 35 of RNU2-2 in nine cases. We replicated this finding in 16 additional cases, bringing the total to 25. We estimate that RNU2-2 syndrome has a prevalence of ~20% that of RNU4-2 syndrome. The disorder is characterized by intellectual disability, autistic behavior, microcephaly, hypotonia, epilepsy and hyperventilation. All cases display a severe and complex seizure phenotype. We found that U2-2 and canonical U2-1 were similarly expressed in blood. Despite mutant U2-2 being expressed in patient blood samples, we found no evidence of missplicing. Our findings cement the role of major spliceosomal snRNAs in the etiologies of neurodevelopmental disorders.