Quando o Cérebro Inflama: A Raiz Silenciosa De Comportamentos Repetitivos no Autismo e TOC

Pesquisadores descobriram que a inflamação no cérebro pode causar sintomas como ansiedade e comportamentos repetitivos. Em testes com camundongos, uma proteína do sistema imunológico chamada inflamassoma NLRP3, quando hiperativada, alterou a forma como os neurônios se comunicam e causou esses sintomas. O estudo mostrou que bloquear essa inflamação ou a comunicação exagerada dos neurônios ajudou a normalizar o comportamento dos animais. Esses achados ajudam a entender melhor como a inflamação pode estar por trás de alguns transtornos mentais e apontam caminhos para novos tratamentos.

Você já ouviu falar que a inflamação no corpo pode causar dor ou febre, certo? Mas o que muitos ainda não sabem é que o cérebro também pode sofrer com inflamações, e isso pode estar ligado a problemas como ansiedade, depressão e outros transtornos mentais. Esse tipo de inflamação é chamado de neuroinflamação, e tem despertado muito interesse entre cientistas nos últimos anos.

Nosso corpo possui um sistema de defesa que reconhece quando algo está errado, como uma infecção ou uma lesão. Uma das ferramentas desse sistema são os inflamassomas, estruturas que funcionam como sensores internos.

Quando percebem um “alerta” no organismo, eles acionam uma resposta inflamatória para proteger o corpo.

O problema é que, se essa inflamação fica ativa por muito tempo ou ocorre sem motivo real, pode começar a prejudicar o funcionamento do cérebro. Pesquisas recentes mostram que pessoas com ansiedade, depressão e estresse pós-traumático frequentemente apresentam altos níveis de substâncias inflamatórias no corpo e no cérebro.

Entre esses sensores, um dos mais estudados é o inflamassoma NLRP3. Ele entra em ação quando o organismo detecta sinais de perigo, mesmo que esses sinais venham de células danificadas e não de uma ameaça real.

Quando o NLRP3 é ativado, ele estimula a produção de uma molécula chamada IL-1β, que pode afetar diretamente o funcionamento dos neurônios, as células que transmitem informações no cérebro.

Esse processo de inflamação é importante para defender o corpo, mas, quando ocorre sem controle, pode contribuir para doenças como Alzheimer, Parkinson e transtornos do humor. A IL-1β, por exemplo, pode alterar a memória, aumentar a ansiedade e provocar sintomas parecidos com os da depressão.

Além disso, o NLRP3 ativa células do cérebro chamadas microglias e astrócitos, que são como os “soldados” do sistema imunológico cerebral. Quando ficam muito ativadas, essas células podem aumentar ainda mais a inflamação e piorar o funcionamento do cérebro.

Para entender melhor como tudo isso funciona, cientistas criaram camundongos com uma mutação genética no inflamassoma NLRP3. Essa mutação faz com que ele fique ligado o tempo todo, como se o corpo estivesse sempre em alerta, mesmo sem nenhuma ameaça de verdade. Essa ativação constante gera uma inflamação contínua.

Nesse experimento, os cientistas colocaram a mutação apenas nas microglias, para ver os efeitos no cérebro com mais precisão. Eles analisaram o comportamento dos camundongos, a atividade dos neurônios e usaram imagens de alta definição.

O que descobriram foi impressionante: os camundongos apresentaram comportamentos repetitivos e sinais de ansiedade, semelhantes ao que vemos em transtornos mentais humanos.

Quando os pesquisadores examinaram o cérebro desses animais, perceberam que as conexões entre os neurônios estavam mais ativas do que o normal, especialmente aquelas que usam o receptor NMDAR, envolvido em funções como memória e aprendizado.

Esse excesso de atividade pode ser perigoso. E pior: a molécula inflamatória IL-1β parecia estar aumentando ainda mais essa superativação, estimulando uma parte específica do receptor chamada GluN2A, que estava mais presente na superfície dos neurônios.

Para testar se isso realmente era a causa dos comportamentos alterados, os pesquisadores deram medicamentos que bloqueavam o receptor NMDAR ou o receptor da IL-1β. O resultado? Os sintomas de ansiedade e os comportamentos repetitivos desapareceram.

Esses resultados são muito importantes. Eles mostram que, mesmo sem outras doenças cerebrais, a inflamação sozinha pode causar mudanças no comportamento e no estado emocional. E mais: apontam possíveis alvos para o desenvolvimento de novos tratamentos para transtornos mentais ligados à inflamação, como a IL-1β, o receptor NMDAR e o próprio inflamassoma NLRP3.

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The NLRP3 inflammasome in microglia regulates repetitive behavior by modulating NMDA glutamate receptor functions

Hyeji Jung, Byeongchan Kim, Gyubin Jang, Hyeonho Kim, Ae-Ree Lee, Sung-Hyun Yoon, Kyung-Seo Lee, Gaeun Hyun, Younghye Kim, Jaewon Ko, Je-Wook Yu, and Ji Won Um

CellPress. Volume 44, Issue 5115656 May 27, 2025

DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115656 

Abstract:

Neuroinflammation is a well-established risk factor for various neurological disorders and cognitive decline. However, the precise molecular mechanisms linking inflammation with neuropsychiatric symptoms remain unclear. Here, using NLRP3 (NOD-like receptor family, pyrin domain-containing protein 3) conditional knockin (cKI) mice harboring a D301N point mutation originating in patients with autoinflammatory diseases, we found that activation of the NLRP3 inflammasome by administration of lipopolysaccharide induced anxiety-like and repetitive behaviors frequently found in patients with neuropsychiatric disorders, as well as increasing NMDAR (N-methyl-D-aspartate receptor)-mediated excitatory synaptic functions in the medial prefrontal cortex of mice. In addition, interleukin 1β (IL-1β), a downstream cytokine of the NLRP3 inflammasome, enhanced NMDAR activation and increased surface levels of the selective NMDAR subunit GluN2A in cultured cortical neurons. Strikingly, treatment with an NMDAR antagonist or IL-1 receptor antagonist completely normalized the specific behavioral deficits in Nlrp3D301N-cKI mice. Collectively, our results demonstrate that NLRP3-mediated neuroinflammation elicits repetitive behavior through impaired NMDAR functions.