Nova técnica pode reverter perda de memória causada por impactos repetitivos no cérebro de atletas

Resumo:

Pesquisadores fizeram um avanço na compreensão da perda de memória devido a impactos repetidos na cabeça, como frequentemente experimentados por atletas. Esse estudo revela que problemas de memória após traumatismo craniano em camundongos estão ligados à reativação inadequada de neurônios envolvidos na formação da memória. Esta descoberta é significativa porque demonstra que a perda de memória não é uma condição permanente e degenerativa, mas potencialmente reversível. Ao usar lasers para ativar neurônios de memória específicos, os pesquisadores reverteram com sucesso a amnésia em camundongos, abrindo novos caminhos para o tratamento de deficiências cognitivas em humanos causadas por impactos repetidos na cabeça.

A exposição repetida a impactos na cabeça durante uma carreira atlética, mesmo sem causar concussões evidentes, tem sido associada a problemas cognitivos, como falhas de memória, e a um risco aumentado de doenças neurodegenerativas, como a encefalopatia traumática crônica (ETC). 

Atividades comuns em esportes de contato, como cabecear uma bola de futebol ou os movimentos cranianos em esportes como o trenó e fórmula 1, geram esses impactos subconcussivos que, ao longo do tempo, podem resultar em sintomas cognitivos persistentes. Pesquisadores descobriram que, em média, jogadores de futebol americano universitário recebem 21 impactos na cabeça por semana, com pontas defensivas recebendo 41 impactos na cabeça por semana. 

Embora haja evidências que associam essas lesões cerebrais a proteínas como a amilóide e a tau (encontradas em casos de demência), a relação entre esses traumas e a disfunção cognitiva ainda não é completamente entendida. 

Para explorar esses mecanismos, estudos com modelos animais, como camundongos, têm sido essenciais. Esses estudos demonstram que impactos repetidos podem causar alterações fisiológicas no cérebro, especificamente no hipocampo (região ligada à memória), resultando em déficits de memória e aprendizado, mesmo sem danos visíveis nas estruturas cerebrais.

Pesquisadores da Georgetown University Medical Center descobriram que essas mudanças são mediadas por adaptações sinápticas, alterações nas conexões entre neurônios, especialmente em resposta ao neurotransmissor glutamato. 

Experimentos recentes, publicados no Journal of Neuroscience, mostraram que ao tratar camundongos com antagonistas de receptores de glutamato NMDA, foi possível prevenir essas mudanças sinápticas e, consequentemente, impedir os déficits de memória causados pelos impactos. Contudo, tratamentos para reverter o dano em pessoas que já sofrem desses déficits ainda não foram desenvolvidos.

Outro conceito importante é o "engrama de memória", que refere-se às mudanças específicas nas sinapses e neurônios que armazenam uma memória. Em experimentos mais avançados, cientistas usaram camundongos transgênicos com a capacidade de visualizar e manipular esses engramas de memória. 

No novo estudo, os cientistas deram a dois grupos de camundongos uma nova memória treinando-os em um teste que eles nunca tinham visto antes.  Um grupo foi exposto a uma alta frequência de impactos leves na cabeça por uma semana (semelhante à exposição ao esporte de contato em pessoas) e um grupo era de controle que não recebeu os impactos. Os camundongos impactados não conseguiram se lembrar da nova memória uma semana depois.

No entanto, ao usar técnicas como a optogenética, que envolve a ativação direta de neurônios com um tipo especifico de laser, os pesquisadores conseguiram reativar temporariamente memórias que haviam sido "perdidas". 

Optogenetica e o Impacto de cabeça de alta frequência (HFHI). E) Imagens de microscópio confocal do engrama do giro dentado de camundongos shaw (sem lesão, esquerda) e HFHI (direita). verde, neurônios que estavam ativos na aquisição da memória; magenta, neurônios que estavam ativos na recuperação da memória; azul, núcleo de todas as células. F) O número de neurônios verdes  no giro dentado é semelhante entre camundongos sham e HFHI. G) O número de neurônios magentas no giro dentado é semelhante entre camundongos sham e HFHI. H) A porcentagem de neurônios verdes/magenta sobrepostos é significativamente reduzida em camundongos HFHI em comparação com controles sham. F (femeas) e M (machos). doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1560-23.2024

Esse achado sugere que o comprometimento cognitivo após esses impactos repetidos pode ser revertido ao estimular a plasticidade sináptica, abrindo caminhos promissores para tratamentos futuros que visam restaurar funções cognitivas em indivíduos afetados por traumas repetitivos na cabeça.

Esse trabalho mostra que o comprometimento cognitivo crônico após HFHI é resultado de deficiências na plasticidade sináptica em vez de uma perda na infraestrutura neuronal, e podemos restabelecer uma memória esquecida no cérebro amnésico estimulando o engrama de memória. 

Visar a plasticidade sináptica pode ter potencial terapêutico para tratar deficiências de memória causadas por impactos repetidos na cabeça.

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Amnesia after Repeated Head Impact Is Caused by Impaired Synaptic Plasticity in the Memory Engram

Daniel P. Chapman, Sarah D. Power, Stefano Vicini, Tomás J. Ryan and Mark P. Burns

Journal of Neuroscience. 2024. doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1560-23.2024

Abstract:

Subconcussive head impacts are associated with the development of acute and chronic cognitive deficits. We recently reported that high-frequency head impact (HFHI) causes chronic cognitive deficits in mice through synaptic changes. To better understand the mechanisms underlying HFHI-induced memory decline, we used TRAP2/Ai32 transgenic mice to enable visualization and manipulation of memory engrams. We labeled the fear memory engram in male and female mice exposed to an aversive experience and subjected them to sham or HFHI. Upon subsequent exposure to natural memory recall cues, sham, but not HFHI, mice successfully retrieved fearful memories. In sham mice the hippocampal engram neurons exhibited synaptic plasticity, evident in amplified AMPA:NMDA ratio, enhanced AMPA-weighted tau, and increased dendritic spine volume compared with nonengram neurons. In contrast, although HFHI mice retained a comparable number of hippocampal engram neurons, these neurons did not undergo synaptic plasticity. This lack of plasticity coincided with impaired activation of the engram network, leading to retrograde amnesia in HFHI mice. We validated that the memory deficits induced by HFHI stem from synaptic plasticity impairments by artificially activating the engram using optogenetics and found that stimulated memory recall was identical in both sham and HFHI mice. Our work shows that chronic cognitive impairment after HFHI is a result of deficiencies in synaptic plasticity instead of a loss in neuronal infrastructure, and we can reinstate a forgotten memory in the amnestic brain by stimulating the memory engram. Targeting synaptic plasticity may have therapeutic potential for treating memory impairments caused by repeated head impacts.