Enzima Essencial Pode Ser a Chave para Combater a Perda de Memória no Alzheimer's

Cientistas descobriram que, na Doença de Alzheimer, certas células do cérebro chamadas astrócitos produzem em excesso uma substância chamada GABA, que pode prejudicar a memória. Eles identificaram duas enzimas, SIRT2 e ALDH1A1, que ajudam nessa produção exagerada. Ao bloquear a ação da SIRT2 em camundongos com Alzheimer, os níveis de GABA se normalizaram e houve melhora na memória, o que pode abrir caminho para novos tratamentos mais específicos.

Os astrócitos são células muito importantes no cérebro. Eles ajudam a manter o equilíbrio químico, controlam a comunicação entre os neurônios e protegem o cérebro contra danos. Na Doença de Alzheimer (DA), uma condição que causa perda de memória e outras funções cognitivas, essas células mudam muito de forma e função. 

Uma dessas mudanças é a produção exagerada de GABA, uma substância que normalmente ajuda a acalmar a atividade cerebral, mas que em excesso pode causar problemas, especialmente em doenças como o Alzheimer. Porém, ainda não entendemos completamente como os astrócitos produzem esse GABA, especialmente quais enzimas estão envolvidas nesse processo. 

O GABA nos astrócitos pode vir de duas formas principais: sendo absorvido do ambiente ao redor ou sendo produzido internamente a partir de outras substâncias, como o glutamato ou a putrescina (uma molécula pequena derivada de aminoácidos). 

Já se sabia que a putrescina podia virar GABA por meio de uma enzima chamada MAOB, mas também se descobriu outra via alternativa envolvendo uma enzima chamada DAO. Essas duas vias convertem a putrescina em GABA por caminhos diferentes, sendo o da MAOB mais longo e mais complexo.

A via da MAOB tem várias etapas. Primeiro, a putrescina é transformada numa substância chamada N-acetil-putrescina, com a ajuda de uma enzima chamada PAT. Depois, essa substância é oxidada pela MAOB, criando um intermediário químico. 

Esse intermediário precisa ser transformado em N-acetil-GABA por uma enzima da família ALDH (desidrogenases de aldeído), e os pesquisadores suspeitam que a ALDH2 ou a ALDH1A1 sejam as responsáveis. Finalmente, o N-acetil-GABA é convertido em GABA por uma enzima desacetilase, possivelmente uma da família das sirtuínas, principalmente a SIRT2.

As sirtuínas são enzimas envolvidas em várias funções celulares, incluindo o controle de proteínas e o envelhecimento celular. Entre elas, a SIRT2 tem chamado atenção por estar envolvida em outras doenças neurodegenerativas, como Parkinson e Huntington. 

Por isso, os cientistas decidiram investigar se a SIRT2 também está envolvida nesse processo final de produção de GABA nos astrócitos, especialmente na Doença de Alzheimer.

Para estudar isso, os pesquisadores da University of Science and Technology, Korea,  analisaram quais genes estavam ativos em astrócitos cultivados em laboratório e em modelos de Alzheimer, tanto em camundongos quanto em humanos.  

Eles procuraram por genes que codificam enzimas envolvidas nesse processo, como a SIRT2 e a ALDH1A1. Usaram uma série de técnicas para ver se essas enzimas realmente participam da produção de GABA, medindo diretamente os níveis de GABA e das substâncias intermediárias nos astrócitos. Também observaram os efeitos de inibir essas enzimas, tanto com remédios quanto com manipulação genética.

Os resultados mostraram que tanto a SIRT2 quanto a ALDH1A1 são importantes para a produção de GABA nos astrócitos. 

Esta figura mostra como duas enzimas, SIRT2 e ALDH1A1, são fundamentais para que astrócitos (células de suporte do cérebro) transformem a putrescina (um composto natural) em GABA, um mensageiro químico que normalmente acalma a atividade cerebral, mas em excesso pode atrapalhar a memória em Alzheimer. Nos painéis A e D, vemos o cronograma dos experimentos: primeiro trataram os astrócitos crescendo em laboratório com putrescina e depois adicionaram substâncias para bloquear SIRT2 (com EX527 ou AGK2) ou usamos um método genético para “desligar” SIRT2 ou ALDH1A1 nas células. Nas imagens B e E, astrócitos marcados com cores mostram onde está o GABA: em vermelho, e as células em verde (GFAP) ou em rosa (mCherry) indicam quais receberam o bloqueio genético. Finalmente, nos gráficos C e F, o “violino” mostra quanta cor (ou seja, GABA) aparece em cada condição. A parte mais larga do violino indica onde a maioria das células está, e as linhas no centro marcam a mediana do grupo. Os números “p” acima dos gráficos dizem se a diferença entre os grupos é estatisticamente significativa: quanto menor o “p”, mais certeza temos de que o bloqueio de SIRT2 ou ALDH1A1 reduz mesmo a produção de GABA. Quando a SIRT2 foi bloqueada, a produção de GABA caiu, mas a produção de outra substância tóxica, o peróxido de hidrogênio (H2O2), não mudou. Isso é importante porque o peróxido de hidrogênio está relacionado à morte de células no cérebro. 

Além disso, tanto nos cérebros de camundongos com Alzheimer quanto em tecidos de pacientes humanos, a SIRT2 estava mais ativa nos astrócitos. Quando os cientistas desligaram especificamente o gene da SIRT2 apenas nos astrócitos dos camundongos, os níveis de GABA voltaram ao normal e os animais melhoraram em testes de memória.

Esse estudo é o primeiro a mostrar de forma clara que a SIRT2 tem um papel específico na produção exagerada de GABA em astrócitos durante o Alzheimer. Também confirma que a ALDH1A1 ajuda nesse processo. 

Essas descobertas são importantes porque indicam novos alvos para o desenvolvimento de tratamentos que possam regular a produção de GABA no cérebro sem afetar outras substâncias, como o peróxido de hidrogênio, o que pode ser crucial para tratar doenças neurodegenerativas de forma mais eficaz e segura.

LEIA MAIS:

SIRT2 and ALDH1A1 as critical enzymes for astrocytic GABA production in Alzheimer’s disease

Mridula Bhalla, Jinhyeong Joo, Daeun Kim, Jeong Im Shin, Yongmin Mason Park, Yeon Ha Ju, Uiyeol Park, Seonguk Yoo, Seung Jae Hyeon, Hyunbeom Lee, Junghee Lee, Hoon Ryu and C. Justin Lee

Molecular Neurodegeneration. 20, Article number: 6 (2025) 

DOI: 10.1186/s13024-024-00788-8

Abstract:

Alzheimer’s Disease (AD) is a neurodegenerative disease with drastically altered astrocytic metabolism. Astrocytic GABA and H2O2 are associated with memory impairment in AD and synthesized through the Monoamine Oxidase B (MAOB)-mediated multi-step degradation of putrescine. However, the enzymes downstream to MAOB in this pathway remain unidentified. Using transcriptomics analysis, we identified two candidate enzymes, Aldehyde Dehydrogenase 1 family member A1 (ALDH1A1) and Sirtuin 2 (SIRT2) for the steps following MAOB in the astrocytic GABA production pathway. We used immunostaining, metabolite analysis and electrophysiology, both in vitro and in vivo, to confirm the participation of these enzymes in astrocytic GABA production. We checked for the presence of SIRT2 in human AD patients as well as the mouse model APP/PS1 and finally, we selectively ablated SIRT2 in the astrocytes of APP/PS1 mice to observe its effects on pathology. Immunostaining, metabolite analysis, and electrophysiology recapitulated the participation of ALDH1A1 and SIRT2 in GABA production. Inhibition of SIRT2 reduced the production of astrocytic GABA but not H2O2, a key molecule in neurodegeneration. Elevated expression of these enzymes was found in hippocampal astrocytes of AD patients and APP/PS1 mice. Astrocyte-specific gene-silencing of SIRT2 in APP/PS1 mice restored GABA production and partially improved memory function. Our study is the first to identify the specific role of SIRT2 in reactive astrogliosis and determine the specific pathway and metabolic step catalyzed by the enzyme. We determine the partial, yet significant role of ALDH1A1 in this process, thereby highlighting 2 new players the astrocytic GABA production pathway. Our findings therefore, offer SIRT2 as a new tool to segregate GABA from H2O2 production, aiding future research in neurodegenerative diseases.