Doença de Parkinson e Melanoma: A Mesma Proteína Pode Ser a Chave para Curar Ambos

A proteína alfa-sinucleína, conhecida por estar envolvida na doença de Parkinson, também pode favorecer o desenvolvimento do melanoma, um tipo grave de câncer de pele. Nos neurônios, o excesso dessa proteína causa danos e leva à morte celular, mas nas células do melanoma, ela ajuda a reparar o DNA e faz com que as células cresçam sem controle. Agora, cientistas acreditam que entender esse comportamento pode ajudar a criar novos tratamentos para combater tanto o Parkinson quanto o melanoma.

Diversos estudos já mostraram que pessoas com doença de Parkinson (DP) têm um risco maior de desenvolver melanoma, um tipo agressivo de câncer de pele. No entanto, ainda não se entendia bem por que essas duas doenças tão diferentes estariam relacionadas.

Agora, novas pesquisas começam a revelar uma possível explicação, envolvendo uma proteína chamada alfa-sinucleína (αSyn).

Em estudos anteriores, os cientistas descobriram que a alfa-sinucleína tem um papel importante nas células do cérebro: ela ajuda a reparar danos graves no DNA, conhecidos como quebras de fita dupla. Esses danos podem ser fatais para a célula se não forem corrigidos, por isso, a função reparadora da alfa-sinucleína é essencial para manter a saúde dos neurônios.

No novo estudo, os pesquisadores da Oregon Health and Science University, USA, observaram o comportamento da alfa-sinucleína em células de melanoma. Eles descobriram que, nessas células de câncer de pele, a alfa-sinucleína também está muito ativa, mas nesse caso, ela acaba ajudando o câncer a crescer.

A pesquisa mostrou que a alfa-sinucleína se acumula no nucléolo (uma estrutura dentro do núcleo das células, onde ocorre a produção de componentes dos ribossomos) e atua exatamente nos pontos onde o DNA foi danificado. Quando ocorre uma quebra no DNA, especialmente dentro do DNA ribossômico, que é muito importante para a célula, a presença da alfa-sinucleína aumenta nesses locais, ajudando rapidamente no reparo.

No entanto, quando essa função de reparo é realizada de forma excessiva ou descontrolada, como no melanoma, ela permite que células que deveriam morrer (por estarem danificadas) continuem vivas e se multipliquem, levando ao desenvolvimento do câncer.

Além disso, quando os cientistas "desligaram" o gene que produz a alfa-sinucleína nas células de melanoma, eles observaram que:

1. O dano no DNA aumentou.

2. As células demoraram muito mais tempo para reparar essas quebras.

3. Houve uma redução na capacidade de as células se multiplicarem, migrarem e invadirem novos tecidos, características típicas do câncer.

Esse comportamento mostra que a alfa-sinucleína tem um papel de protetora do DNA, mas que, no contexto errado (como no melanoma), essa proteção se transforma em uma vantagem perigosa para o câncer. 

Curiosamente, nos neurônios afetados pelo Parkinson, o problema com a alfa-sinucleína é diferente. Em vez de ajudar o neurônio a se manter saudável, o excesso de alfa-sinucleína faz com que a proteína saia do núcleo e se aglomere no citoplasma (a parte externa ao núcleo). Essas aglomerações formam os chamados corpos de Lewy, que são tóxicos para os neurônios e levam à sua morte.

Ou seja, no melanoma, a alfa-sinucleína permanece no núcleo e protege tanto o DNA que ajuda o câncer a se desenvolver. No Parkinson, a alfa-sinucleína abandona o núcleo, forma depósitos tóxicos e mata as células cerebrais.

Esse contraste destaca como a mesma proteína pode ter efeitos tão opostos dependendo do tipo de célula e do contexto.

Essas descobertas abrem novas possibilidades para tratamentos tanto para o melanoma quanto para o Parkinson:

• No melanoma, a ideia seria desenvolver medicamentos que bloqueiem ou reduzam a função da alfa-sinucleína, impedindo o reparo descontrolado do DNA e, consequentemente, o crescimento do câncer.

  
  

• No Parkinson, a estratégia pode ser substituir ou apoiar a função de reparo do DNA que a alfa-sinucleína deveria realizar, talvez estimulando outras proteínas, como a 53BP1, que também ajudam a consertar quebras no DNA.

Segundo os cientistas, entender melhor a alfa-sinucleína pode nos dar ferramentas para tratar ou até prevenir essas duas doenças que, até pouco tempo atrás, pareciam totalmente diferentes.

LEIA MAIS:

Alpha-synuclein regulates nucleolar DNA double-strand break repair in melanoma

Moriah R Arnold, Gabriel M Cohn, Kezia Catharina Oxe, Somarr N Elliott, Cynthia Moore, Allison May Zhou, Peter V Laraia, Sahar Shekoohi, Dillon Brownell, Rosalie C Sears, Randall L Woltjer, Charles K Meshul, Stephan N Witt, Dorthe H Larsen, Vivek K Unni 

Science Advances. 2025 Apr 11;11 (15): eadq2519

DOI: 10.1126/sciadv.adq2519

Abstract:

Although an increased risk of the skin cancer melanoma in people with Parkinson's disease (PD) has been shown in multiple studies, the mechanisms involved are poorly understood, but increased expression of the PD-associated protein alpha-synuclein (αSyn) in melanoma cells may be important. Our previous work suggests that αSyn can facilitate DNA double-strand break (DSB) repair, promoting genomic stability. We now show that αSyn is preferentially enriched within the nucleolus in melanoma, where it colocalizes with DNA damage markers and DSBs. Inducing DSBs specifically within nucleolar ribosomal DNA (rDNA) increases αSyn levels near sites of damage. αSyn knockout increases DNA damage within the nucleolus at baseline, after specific rDNA DSB induction, and prolongs the rate of recovery from this induced damage. αSyn is important downstream of ataxia-telangiectasia-mutated signaling to facilitate MDC1-mediated 53BP1 recruitment to DSBs, reducing micronuclei formation and promoting cellular proliferation, migration, and invasion.