Resumo:
Pesquisadores desenvolveram uma sonda fluorescente altamente precisa para visualizar a serotonina em células e organismos vivos, proporcionando novos mecanismos sobre seu papel na depressão. O estudo revelou que, embora as quantidades de serotonina dentro de células saudáveis e "deprimidas" sejam semelhantes, o grande diferencial está na liberação dessa substância: células depressivas liberam significativamente menos serotonina. Essa redução na liberação está associada à atividade da molécula mTOR, crucial para a comunicação celular. Essas descobertas sugerem que o principal problema na depressão pode estar na dificuldade das células em liberar serotonina, e não apenas na sua quantidade, o que pode abrir caminhos para novos tratamentos mais eficazes.
A ligação entre depressão e serotonina (5-HT) tem sido amplamente discutida, com grandes implicações para o diagnóstico e tratamento de distúrbios neurológicos.
Uma equipe de pesquisadores chineses desenvolveu uma sonda fluorescente altamente sensível e seletiva para serotonina, permitindo uma visualização mais precisa dessa substância em células e tecidos animais. O problema com isso é que a estrutura e a química da serotonina se assemelham muito a outras biomoléculas, como a melatonina e o triptofano. Os primeiros resultados foram publicados na revista Angewandte Chemie.
A depressão é um problema global de saúde pública, e os tratamentos atuais ainda são limitados, em parte porque o mecanismo exato da depressão é difícil de entender. Estudos recentes mostram que a depressão pode não ser causada apenas pela diminuição dos níveis de serotonina no cérebro.
O objetivo da equipe era investigar mais a fundo como a serotonina atua na depressão, usando essa nova sonda fluorescente.
Até agora, o desenvolvimento de ferramentas moleculares para detectar serotonina tem sido um desafio. A equipe projetou um grupo reativo especial (3-mercaptopropionato) que pode reagir muito seletivamente com a serotonina por meio de uma reação em cascata. Eles anexaram esse bloco de construção reativo a um corante fluorescente (derivado de dicianometileno-benzopirano).
Os pesquisadores desenvolveram uma sonda fluorescente inovadora que, inicialmente "desligada", se ativa ao encontrar serotonina, permitindo sua detecção precisa. Esse processo ocorre em duas etapas: primeiro, uma parte da sonda reage com a serotonina (uma ligação química entre o grupo SH da sonda e uma ligação dupla da serotonina, chamada reação de clique tiol-eno).
Em seguida, uma segunda ligação é formada entre um grupo amino da serotonina e um grupo carbonila da sonda, ativando a fluorescência da sonda. Esse mecanismo permite identificar a serotonina de forma seletiva e sensível, inclusive dentro de células.
Mecanismo de ação da sonda molecular altamente seletiva baseada em reações nucleofílicas de cascata de clique de tiol-eno que permite imagens em tempo real de tecidos cerebrais na depressão. https://doi.org/10.1002/anie.202407308
A equipe usou essa sonda para estudar células neuronais que foram transformadas em um modelo de depressão com a administração de corticosterona. Curiosamente, eles descobriram que o nível de serotonina nas células "deprimidas" e normais era praticamente igual.
No entanto, as células depressivas liberavam muito menos serotonina quando estimuladas. Quando os antidepressivos tradicionais, como os inibidores de recaptação de serotonina, foram administrados, a liberação aumentou um pouco, mas não de forma significativa.
A pesquisa também sugere que a molécula mTOR, envolvida em muitas funções celulares, pode estar ligada à baixa capacidade de liberação de serotonina. Eles observaram que, ao usar ativadores de mTOR, as células deprimidas aumentaram significativamente a liberação de serotonina, enquanto inibidores de mTOR reduziram essa liberação em células normais. Esses achados foram confirmados em modelos de camundongos.
Com essa inovação, eles conseguiram observar que, embora os níveis de serotonina em cérebros de pessoas com depressão possam ser semelhantes aos de cérebros normais, a diferença está na capacidade das células depressivas de liberar a serotonina.
Além disso, essa capacidade de liberação está fortemente ligada à atividade de uma molécula chamada mTOR, que está envolvida na comunicação celular. Esses achados oferecem novas pistas sobre os mecanismos da depressão e abrem caminhos para o desenvolvimento de tratamentos antidepressivos mais eficazes, focados na ação da serotonina e no papel do mTOR.
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Development of a Fluorescent Probe with High Selectivity based on Thiol-ene Click Nucleophilic Cascade Reactions for Delving into the Action Mechanism of Serotonin in Depression
Lizhou Yue, Huawei Huang, Weiying Lin
Abstract:
The intrinsic correlation between depression and serotonin (5-HT) is a highly debated topic, with significant implications for the diagnosis, treatment, and advancement of drugs targeting neurological disorders. To address this important question, it is of utmost priority to understand the action mechanism of serotonin in depression through fluorescence imaging studies. However, the development of efficient molecular probes for serotonin is hindered by the lack of responsive sites with high selectivity for serotonin at the present time. Herein, we developed the first highly selective serotonin responsive site, 3-mercaptopropionate, utilizing thiol-ene click cascade nucleophilic reactions. The novel responsive site was then employed to construct the powerful molecular probe SJ-5-HT for imaging the serotonin level changes in the depression cells and brain tissues. Importantly, the imaging studies reveal that the level of serotonin in patients with depression may not be the primary factor, while the ability of neurons in patients with depression to release serotonin appears to be more critical. Additionally, this serotonin release capability correlates strongly with the levels of mTOR (intracellular mammalian target of rapamycin). These discoveries could offer valuable insights into the molecular mechanisms underpinning depression and furnish mTOR as a novel direction for the advancement of antidepressant therapies.
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