Resumo:
As descobertas mostram que o glioblastoma (GBM) está profundamente integrado ao circuito circadiano do corpo, modulando seu crescimento com base em sinais regulados pelo relógio biológico, como os glicocorticoides. Essa compreensão abre novas possibilidades terapêuticas, incluindo estratégias baseadas em ritmos circadianos para otimizar o uso de quimioterapia e potencialmente bloquear os efeitos negativos dos glicocorticoides no tumor.
O glioblastoma (GBM) é o tumor cerebral maligno mais comum e letal em adultos. Apesar de abordagens de tratamento agressivas que incluem ressecção cirúrgica máxima, radiação e quimioterapia com temozolomida (TMZ), associadas ao uso de campos de tratamento de tumores, os prognósticos permanecem sombrios.
O tempo médio de sobrevida após o diagnóstico é de apenas 15 meses, e a taxa de sobrevivência em cinco anos é inferior a 5%. Esses resultados devastadores destacam a necessidade urgente de explorar novos alvos terapêuticos e abordagens que possam melhorar significativamente os desfechos para pacientes com GBM.
Pesquisas recentes sugerem que a biologia do glioblastoma pode ser influenciada pelos ritmos circadianos, que são os ciclos biológicos de 24 horas que regulam inúmeros processos fisiológicos no corpo humano.
Estudos apontam que administrar a quimioterapia com temozolomida de acordo com a hora do dia pode maximizar sua eficácia. Um estudo clínico retrospectivo revelou que pacientes que tomaram temozolomida pela manhã, em comparação com aqueles que o fizeram à noite, apresentaram um aumento de seis meses na sobrevida média.
Essa diferença está associada à regulação circadiana da expressão de enzimas de reparo de DNA, como a O6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT), que influencia a sensibilidade tumoral à TMZ em modelos celulares e animais de glioblastoma.
Além da quimioterapia, pacientes com GBM frequentemente utilizam glicocorticoides, como a dexametasona (DEX), para reduzir o edema cerebral associado ao tumor. Embora a DEX seja eficaz para controlar o inchaço, seus efeitos sobre a progressão tumoral são contraditórios.
Alguns estudos sugerem que a DEX pode suprimir o crescimento do GBM, enquanto outros indicam que ela pode estimular a proliferação tumoral, promover características de células-tronco e reduzir a eficácia da TMZ. Esses resultados conflitantes podem ser explicados pela ausência de consideração de um fator crucial: os ritmos circadianos.
Pesquisas recentes demonstraram que os ritmos circadianos na sinalização de glicocorticoides desempenham um papel determinante na progressão do GBM. Estudos mostraram que a administração de DEX pela manhã, quando a expressão tumoral do gene do relógio Bmal1 atinge seu pico, promove o crescimento do tumor.
Em contrapartida, a administração noturna de DEX, que coincide com o pico do gene Per2, suprime o crescimento tumoral.
Esses efeitos foram confirmados tanto em modelos in vitro quanto em modelos animais, sendo consistentes com mudanças no peso corporal observadas: a administração matinal de DEX acelerou a progressão da doença, enquanto o tratamento noturno ou com placebo resultou em melhores desfechos.
Esses efeitos circadianos estão intimamente relacionados ao receptor de glicocorticoide (GR) e aos genes do relógio, como Cry1 e Cry2, que modulam a atividade do GR de acordo com a hora do dia. Sem glicocorticoides, o GR permanece no citoplasma, ligado a proteínas chaperonas como HSP90.
Após a ligação com glicocorticoides, o GR é translocado para o núcleo celular, onde influencia a expressão gênica por meio de transativação ou transrepressão.
À noite, os genes Cry1 e Cry2 reprimem a atividade do GR, o que reduz a resposta transcricional aos glicocorticoides e modula seu impacto no tumor. Além disso, observou-se que a expressão do gene GR no GBM varia com o tempo circadiano, sugerindo que o relógio interno do tumor regula diretamente sua resposta a esses hormônios.
Estudos com modelos murinos confirmaram que camundongos sem o receptor de glicocorticoide ou sem o aumento diário de glicocorticoides apresentaram tumores menores, maior sobrevida e menor perda de peso.
Esses achados reforçam a ideia de que a sinalização circadiana de glicocorticoides no GBM regula diretamente a progressão tumoral em resposta aos glicocorticoides endógenos ou administrados exogenamente, como a DEX.
Dados clínicos de amostras humanas do The Cancer Genome Atlas (TCGA) corroboram essa descoberta, mostrando que a alta expressão de GR está associada a um risco significativamente maior de mortalidade em pacientes com GBM.
Em suma, o glioblastoma parece atuar como um "marcapasso circadiano periférico", sincronizando seus ritmos ao relógio do hospedeiro para regular a progressão tumoral. A sinalização de glicocorticoides desempenha um papel central nesse processo, com impactos significativos no crescimento tumoral dependendo do horário em que esses hormônios ou medicamentos são administrados.
A descoberta de que a sinalização diária de glicocorticoides promove o crescimento do GBM abre novas perspectivas para o desenvolvimento de terapias que possam bloquear ou modular esses sinais, além de sugerir que o momento do dia em que o tratamento é administrado pode ser tão importante quanto o próprio tratamento.
Essas descobertas sublinham a importância de integrar o conhecimento sobre ritmos circadianos ao planejamento terapêutico para pacientes com GBM, buscando melhorar os resultados e prolongar a sobrevida.
A interrupção dos ritmos circadianos no hospedeiro retarda o crescimento do GBM e a progressão da doença. (A) Em camundongos selvagens (WT), a concentração de corticosterona fecal (CORT) seguiu um padrão circadiano típico, refletindo os ciclos diários naturais desse hormônio regulador. No entanto, em camundongos geneticamente modificados para a ausência de VIP (VIP KO), esses ritmos hormonais estavam ausentes, indicando a perda da sincronização circadiana no sistema endócrino. (B) O tamanho do tumor era maior em camundongos WT portadores de tumores GL261 em comparação com camundongos VIP KO, demonstrando que a ausência de ritmos circadianos reduz o crescimento tumoral. (C) Além disso, os camundongos VIP KO perderam menos peso corporal do início ao fim do experimento em comparação com os camundongos WT. Isso sugere que a interrupção dos ritmos circadianos protege contra a deterioração geral da saúde associada ao GBM. (D) A análise de proliferação tumoral e área do tumor revelou que camundongos WT exibiam maior expressão de Ki67, um marcador de proliferação celular, indicando um crescimento mais agressivo do GBM. Em contraste, os camundongos VIP KO apresentaram menor proliferação e tamanho tumoral. Essas diferenças foram visualizadas em imagens histológicas, onde as seções cerebrais mostraram núcleos celulares (marcados em azul por DAPI) e células em proliferação (marcadas em magenta por Ki67). Imagens de camundongos WT são destacadas com moldura amarela, enquanto as de camundongos VIP KO são destacadas com moldura verde. Imagens compostas de DAPI para rotular núcleos de células (azul) e imunocoloração de Ki67 (magenta) de seções cerebrais revelam a localização e o tamanho do tumor.
LEIA MAIS:
Daily glucocorticoids promote glioblastoma growth and circadian synchrony to the host
Maria F. Gonzalez-Aponte, Anna R. Damato, Tatiana Simon, Nigina Aripova, Fabrizio Darby, Myung Sik Jeon, Jingqin Luo, Joshua B. Rubin, Erik D. Herzog
Cancer Cell. 2024, ISSN 1535-6108,
Abstract:
Glioblastoma (GBM) is the most common primary malignant brain tumor in adults with a poor prognosis despite aggressive therapy. Here, we hypothesized that daily host signaling regulates tumor growth and synchronizes circadian rhythms in GBM. We find daily glucocorticoids promote or suppress GBM growth through glucocorticoid receptor (GR) signaling depending on time of day and the clock genes, Bmal1 and Cry. Blocking circadian signals, like vasoactive intestinal peptide or glucocorticoids, dramatically slows GBM growth and disease progression. Analysis of human GBM samples from The Cancer Genome Atlas (TCGA) shows that high GR expression significantly increases hazard of mortality. Finally, mouse and human GBM models have intrinsic circadian rhythms in clock gene expression in vitro and in vivo that entrain to the host through glucocorticoid signaling, regardless of tumor type or host immune status. We conclude that GBM entrains to the circadian circuit of the brain, modulating its growth through clock-controlled cues, like glucocorticoids.
Comments