O estudo revela que infecções durante a gravidez combinadas ao estresse na vida adulta podem aumentar o risco de transtornos como esquizofrenia e autismo. Isso acontece devido a alterações em células do sistema imunológico do cérebro, afetando neurônios e causando problemas cognitivos e comportamentais. No entanto, ao restaurar essas células, os cientistas conseguiram reverter parte dos danos, abrindo caminho para novos tratamentos.
Os transtornos mentais afetam profundamente o pensamento, as emoções e o comportamento das pessoas. Estudos mostram que o acúmulo de estresse, seja por infecções ou situações sociais adversas, pode aumentar o risco de desenvolver doenças como a esquizofrenia.
Um dos mecanismos que pode estar por trás desse problema envolve a microglia, que são células do sistema imunológico do cérebro. Essas células desempenham um papel essencial na defesa do corpo e na manutenção da saúde cerebral, mas quando sofrem alterações, podem estar ligadas a transtornos mentais e neurodegenerativos.
Embora alterações nessas células já tenham sido identificadas em cérebros de pessoas com doenças psiquiátricas e em animais usados para estudo, ainda há muitas dúvidas sobre como essas alterações afetam a função cerebral e o comportamento.
Em estudos com animais, pesquisadores observaram que descendentes de mães expostas a infecções durante a gravidez apresentam graves dificuldades no comportamento social.
Isso é semelhante aos problemas observados em pessoas com distúrbios do neurodesenvolvimento, como autismo, especialmente quando expostas a infecções e outros estressores durante períodos críticos do desenvolvimento. Outro experimento, que simula um transtorno de humor em animais, envolve submeter camundongos a repetidas derrotas sociais, o que leva a comportamentos semelhantes à depressão.
Embora esses dois modelos sejam amplamente usados para estudar transtornos psiquiátricos, há evidências de que um único fator não é suficiente para causar essas doenças.
Pesquisas sugerem que a combinação de estressores, como infecções durante a gravidez e traumas na infância ou adolescência, aumenta significativamente o risco de desenvolver esquizofrenia. Curiosamente, os efeitos dessa interação parecem ser mais fortes em meninos do que em meninas, sugerindo que o impacto do estresse pode variar de acordo com o sexo.
A microglia desempenha um papel fundamental nessas mudanças. Essas células agem para proteger o cérebro e ajudam a eliminar toxinas e células danificadas. Estudos recentes mostraram que a microglia pode exibir comportamentos diferentes dependendo da região do cérebro, do estágio de desenvolvimento e do sexo do indivíduo.
As diferenças de sexo, por exemplo, são importantes para a formação de circuitos neurais no cérebro em desenvolvimento. Em camundongos e humanos com esquizofrenia, há evidências de que a microglia se torna menos ramificada e mais densa em resposta ao estresse.
Além disso, infecções durante a gravidez podem alterar permanentemente a maneira como essas células respondem a desafios futuros, o que pode estar relacionado a um risco aumentado de transtornos psiquiátricos. Apesar desses avanços, muitas pesquisas negligenciaram o estudo da microglia no cerebelo, uma região do cérebro que tem sido cada vez mais associada a transtornos mentais.
O cerebelo, tradicionalmente visto como responsável pela coordenação do movimento, também está envolvido em funções cognitivas e emocionais. Estudos recentes indicam que alterações no cerebelo podem estar associadas a transtornos como esquizofrenia e autismo.
Durante o desenvolvimento, a microglia no cerebelo ajuda a eliminar células mortas e excesso de conexões neurais, um processo que pode diferir entre meninos e meninas. No entanto, pouco se sabe sobre como o estresse afeta a microglia nessa região e como isso pode influenciar o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos.
Os neurônios de Purkinje alcançam seus dendritos semelhantes a árvores na camada molecular do cerebelo em desenvolvimento de um camundongo.
Para investigar essa questão, cientistas da Universidade de Kyoto, no Japão, desenvolveram um modelo experimental chamado 2HIT, no qual camundongos são expostos a dois fatores de risco combinados: infecção materna durante a gestação e estresse social na idade adulta.
Os resultados mostraram que essa combinação de estressores aumenta a ativação da microglia no cerebelo, afetando tanto machos quanto fêmeas. Além disso, eles observaram um aumento na morte de neurônios de Purkinje, que são essenciais para a função cerebelar.
Alterações no formato das células imunes no cérebro após exposição a estresse intenso. As imagens mostram alterações na microglia, as células imunes do cérebro, em diferentes grupos de animais. (a) Imagens 3D de células microgliais no cerebelo de três grupos: animais sem estresse (Controle), expostos a estresse intenso (2HIT) e aqueles que receberam um tratamento para substituir a microglia alterada (2HIT+rMG). As imagens destacam essas células em duas áreas do cerebelo: o córtex cerebelar (CbCrx) e os núcleos cerebelares (CbN). (b) Comparação do formato da microglia em diferentes regiões do cérebro: cerebelo (CbCrx, CbN), hipocampo (HPC) e área tegmental ventral (VTA). A microglia de diferentes grupos de animais é mostrada, incluindo aqueles resilientes ou suscetíveis ao estresse social (RSDS), animais que sofreram infecção pré-natal (MIA) e aqueles tratados para restaurar a microglia (rMG).
Técnicas avançadas de imagem revelaram que a microglia de camundongos expostos ao estresse passou por uma transformação, tornando-se mais parecida com a microglia associada à inflamação. Esse processo envolveu proteínas específicas, como IL-6 e TGFβ, que estão envolvidas na resposta imunológica do cérebro.
Os camundongos no grupo 2HIT também mostraram alterações na atividade das células de Purkinje e na conectividade cerebral, que foram associadas a déficits cognitivos e alterações comportamentais.
No entanto, quando os pesquisadores substituíram a microglia alterada por células saudáveis, as anormalidades cerebrais e comportamentais foram significativamente reduzidas.
Isso sugere que o impacto combinado do estresse na microglia cerebelar pode ser um fator-chave no desenvolvimento de transtornos psiquiátricos e que modular essas células pode ser uma estratégia potencial para tratamentos futuros.
Quando certas células no cérebro, chamadas células de Purkinje, se deterioram e os neurônios restantes se tornam menos ativos, isso pode afetar a forma como uma pessoa percebe a si mesma e ao mundo ao seu redor, causando dificuldades cognitivas e comportamentais.
No entanto, ao mirar em células imunológicas alteradas no cérebro (microglia e macrófagos), os cientistas conseguiram reduzir esse dano. Esta descoberta abre novas possibilidades para o desenvolvimento de tratamentos para transtornos complexos relacionados ao estresse e à inflamação.
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Maternal immune activation followed by peripubertal stress combinedly produce reactive microglia and confine cerebellar cognition
Momoka Hikosaka, Md Sorwer Alam Parvez, Yuki Yamawaki, Souichi Oe, Yuan Liang, Yayoi Wada, Yukie Hirahara, Taro Koike, Hirohiko Imai, Naoya Oishi, Sina M. Schalbetter, Asuka Kumagai, Mari Yoshida, Takeshi Sakurai, Masaaki Kitada, Urs Meyer, Shuh Narumiya & Gen Ohtsuki
Communications Biology. volume 8, Article number: 296 (2025)
Abstract:
The functional alteration of microglia arises in brains exposed to external stress during early development. Pathophysiological findings of neurodevelopmental disorders such as schizophrenia and autism spectrum disorder suggest cerebellar functional deficits. However, the link between stress-induced microglia reactivity and cerebellar dysfunction is missing. Here, we investigate the developmental immune environment in translational mouse models that combine two risk factors: maternal infection and repeated social defeat stress (2HIT). We find the synergy of inflammatory stress insults, leading to microglial increase specifically in the cerebellum of both sexes. Microglial turnover correlates with the Purkinje neuron loss in 2HIT mice. Highly multiplexed imaging-mass-cytometry identifies a cell transition to TREM2(+) stress-associated microglia in the cerebellum. Single-cell-proteomic clustering reveals IL-6- and TGFβ-signaling association with microglial cell transitions. Reduced excitability of remaining Purkinje cells, cerebellum-involved brain-wide functional dysconnectivity, and behavioral abnormalities indicate cerebellar cognitive dysfunctions in 2HIT animals, which are ameliorated by both systemic and cerebellum-specific microglia replacement.
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