Autismo: Novo Medicamento Controla Neurônios Hiperativos e Melhora Sintomas

Pesquisadores descobriram que uma região do cérebro chamada núcleo reticular do tálamo pode ter um papel central nos sintomas do autismo. Em testes com camundongos que apresentavam comportamentos semelhantes aos do transtorno, os cientistas observaram que os neurônios dessa região estavam hiperativos. Quando essa atividade exagerada foi controlada com medicamentos e técnicas genéticas, os animais apresentaram melhorias no sono, na sensibilidade a estímulos e em comportamentos repetitivos. Esses resultados sugerem que essa área do cérebro pode ser um alvo importante para futuros tratamentos do autismo.

Os Transtornos do Espectro Autista são condições do desenvolvimento cerebral que afetam a forma como uma pessoa percebe o mundo, se relaciona com os outros e organiza seus comportamentos. Pessoas com esse diagnóstico geralmente apresentam dificuldades de comunicação e interação social, tendência a comportamentos repetitivos e também podem apresentar outros problemas associados, como ansiedade, hiperatividade, epilepsia e alterações no sono. 

Pesquisas recentes têm mostrado que muitas dessas características podem estar relacionadas ao funcionamento de circuitos específicos do cérebro, principalmente a rede que conecta o tálamo e o córtex. Essa rede é fundamental porque regula o sono, a forma como processamos os estímulos sensoriais, a atenção e até a suscetibilidade a crises epilépticas.

Alterações nesse sistema têm sido observadas em crianças e adultos com autismo, o que levanta a hipótese de que ele seja uma peça central para compreender a condição.

O núcleo reticular do tálamo, em especial, tem despertado o interesse dos cientistas. Esse núcleo funciona como uma espécie de "porteiro" das informações sensoriais, decidindo quais estímulos passam para o restante do cérebro e quais são bloqueados. Ele também participa do controle do sono, do medo, da atenção e da prevenção de convulsões. 

Os neurônios desse núcleo podem disparar de duas formas: em rajadas rápidas, que produzem fortes efeitos inibitórios, ou em disparos mais regulares. Esse equilíbrio é fundamental para manter os ritmos elétricos normais do cérebro, como os fusos do sono ou as oscilações relacionadas à percepção.

Quando esse equilíbrio se perde, podem surgir distúrbios como esquizofrenia, depressão, transtorno de déficit de atenção e possivelmente autismo.

Para investigar de forma mais detalhada esse mecanismo, os pesquisadores usaram um modelo em camundongos geneticamente modificados que não produzem a proteína Cntnap2. Essa proteína já havia sido relacionada ao autismo em humanos, e os camundongos sem ela apresentam comportamentos semelhantes aos do transtorno: hiperatividade, crises epilépticas, distúrbios de sono, maior sensibilidade a estímulos sensoriais e dificuldades em tarefas de aprendizado. 

Análises anteriores mostraram que esses animais tinham alterações na comunicação entre os neurônios em diferentes regiões cerebrais, mas ainda não estava claro o papel específico do núcleo reticular do tálamo. 

No novo estudo, os cientistas realizaram registros detalhados da atividade elétrica dos neurônios desse núcleo e descobriram que os camundongos sem a proteína apresentavam uma hiperexcitabilidade. Isso significa que seus neurônios disparavam de forma exagerada, com oscilações internas aumentadas e mais episódios de rajadas rápidas do que o normal. 

Para confirmar se essa atividade anormal estava diretamente ligada aos sintomas semelhantes ao autismo, os pesquisadores usaram duas estratégias para reduzir a excitabilidade do núcleo reticular: um medicamento chamado Z944, que bloqueia canais de cálcio responsáveis por desencadear essas rajadas, e uma técnica de engenharia genética chamada quimiogenética, que permite “desligar” seletivamente certos neurônios por meio de moléculas de controle.

Os resultados foram claros: quando a hiperatividade do núcleo reticular foi reduzida, os camundongos mostraram melhorias significativas em seus comportamentos, incluindo menor repetição de ações, redução da hiperatividade e menos vulnerabilidade a convulsões.  

Esses achados não apenas demonstram que a hiperexcitabilidade do núcleo reticular é uma das causas dos comportamentos semelhantes ao autismo nesses animais, mas também sugerem que essa região do cérebro pode ser um alvo promissor para futuros tratamentos.

Pesquisas futuras devem ter como objetivo elucidar como a dinâmica do circuito mediada por núcleo reticular talâmico em todo o cérebro influencia o panorama neurocomportamental mais amplo do transtorno do espectro autista, abrindo caminho para intervenções de precisão específicas para cada circuito.

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Reticular thalamic hyperexcitability drives autism spectrum disorder behaviors in the Cntnap2 model of autism

SUNG-SOO JANG, FUGA TAKAHASHI, and JOHN R. HUGUENARD

SCIENCE ADVANCES, 20 Aug 2025, Vol 11, Issue 34

DOI: 10.1126/sciadv.adw4682

Abstract: 

Autism spectrum disorders (ASDs) are neurodevelopmental conditions characterized by social deficits, repetitive behaviors, and comorbidities such as sensory abnormalities, sleep disturbances, and seizures. Although thalamocortical circuit dysfunction has been implicated in these symptoms, its precise roles in ASD pathophysiology remain poorly understood. Here, we examine the specific contribution of the reticular thalamic nucleus (RT), a key modulator of thalamocortical activity, to ASD-related behavioral deficits using a Cntnap2 knockout mouse model. Cntnap2−/− mice displayed increased seizure susceptibility, locomotor activity, and repetitive behaviors. Electrophysiological recordings revealed enhanced intrathalamic oscillations and burst firing in RT neurons, accompanied by elevated T-type calcium currents. In vivo fiber photometry confirmed behavior-associated increases in RT population activity. Notably, pharmacological and chemogenetic suppression of RT excitability via Z944, a T-type calcium channel blocker, and via C21 activation of the inhibitory DREADD hM4Di significantly improved ASD-related behaviors. These findings identify RT hyperexcitability as a mechanistic driver of ASD and highlight RT as a potential therapeutic target.