Resumo:
Usando dopamina como tratamento, pesquisadores descobriram uma abordagem promissora para tratar a doença de Alzheimer. O tratamento em camundongos aumentou a atividade enzimática cerebral da neprilisina e reduziu placas beta-amiloides ligadas ao Alzheimer prejudiciais. Esta descoberta oferece esperança para novos tratamentos se os resultados puderem ser replicados em testes em humanos, que é a proxima fase do estudo.
A deposição da proteína amiloide-β (Aβ) no cérebro é um dos principais fatores envolvidos no desenvolvimento da doença de Alzheimer (DA). A formação de placas endurecidas ao redor dos neurônios é um dos primeiros sinais da doença de Alzheimer, geralmente começando décadas antes que os sintomas comportamentais, como perda de memória, sejam detectados. Essas placas são formadas a partir de pedaços do peptídeo beta-amiloide (Aβ) que se acumulam ao longo do tempo.
Estudos recentes sugerem que a dopamina, um neurotransmissor fundamental para o funcionamento do cérebro, pode ter um papel importante na redução desses depósitos de Aβ.
Uma nova maneira de combater a doença de Alzheimer foi descoberta por Takaomi Saido e sua equipe no RIKEN Center for Brain Science (CBS) no Japão. Usando camundongos com a doença, os pesquisadores descobriram que o tratamento com dopamina poderia aliviar os sintomas físicos no cérebro, bem como melhorar a memória.
Publicado no periódico científico Science Signaling, o estudo examina o papel da dopamina na promoção da produção de neprilisina, uma enzima que pode quebrar as placas nocivas no cérebro que são a marca registrada da doença de Alzheimer.
No novo estudo, a equipe se concentra nessa enzima porque experimentos anteriores mostraram que a manipulação genética que produz excesso de neprilisina no cérebro — um processo chamado upregulation — resultou em menos placas beta-amiloides e melhorou a memória em camundongos.
Embora a manipulação genética de camundongos para produzir neprilisina seja útil experimentalmente, para tratar pessoas com a doença, precisamos de uma maneira de fazer isso usando medicamentos. Pílulas de neprilisina ou uma injeção não são viáveis porque ela não pode entrar no cérebro pela corrente sanguínea.
O primeiro passo no novo estudo foi, portanto, uma triagem tediosa de muitas moléculas para determinar quais podem naturalmente regular a neprilisina nas partes corretas do cérebro.
A pesquisa anterior da equipe os levou a restringir a busca aos hormônios produzidos pelo hipotálamo, e eles descobriram que a aplicação de dopamina em células cerebrais cultivadas em uma placa produziu níveis aumentados de neprilisina e níveis reduzidos de beta-amiloide flutuante.
Agora os experimentos sérios começaram. Usando um sistema DREADD, eles inseriram pequenos receptores de design nos neurônios produtores de dopamina da área tegmentar ventral do camundongo. O sistema DREADD é um sistema incrível para manipulação precisa de neurônios específicos. Mas não é muito útil para ambientes clínicos humanos.
Ao adicionar uma droga de design correspondente à comida dos camundongos, os pesquisadores conseguiram ativar continuamente esses neurônios, e somente esses neurônios, nos cérebros dos camundongos. Assim como no prato, a ativação levou ao aumento da neprilisina e à diminuição dos níveis de beta-amiloide flutuante livre, mas somente na parte frontal do cérebro do camundongo. Mas o tratamento poderia remover as placas? Sim.
Os pesquisadores repetiram o experimento usando um modelo especial de camundongo com doença de Alzheimer no qual os camundongos desenvolvem placas beta-amiloides. Oito semanas de tratamento crônico resultaram em significativamente menos placas no córtex pré-frontal desses camundongos. Uma região do cérebro importante para funções cognitivas como a tomada de decisões e a memória.
Os experimentos finais testaram os efeitos do tratamento com L-DOPA. L-DOPA é uma molécula precursora de dopamina frequentemente usada para tratar a doença de Parkinson porque pode entrar no cérebro a partir do sangue, onde é então convertida em dopamina.
O tratamento dos camundongos modelo com L-DOPA levou ao aumento da neprilisina e à diminuição das placas beta-amiloides nas partes frontal e posterior do cérebro. Camundongos modelo tratados com L-DOPA por 3 meses também tiveram melhor desempenho em testes de memória do que camundongos modelo não tratados.
Os testes mostraram que os níveis de neprilisina diminuíram naturalmente com a idade em camundongos normais, particularmente na parte frontal do cérebro, talvez tornando-a um bom biomarcador para diagnósticos pré-clínicos ou de doença de Alzheimer em risco.
Como a dopamina faz com que os níveis de neprilisina aumentem permanece desconhecido, e é o próximo tópico de pesquisa para o grupo de Saido.
“Nós mostramos que o tratamento com L-DOPA pode ajudar a reduzir placas beta-amiloides prejudiciais e melhorar a função da memória em um modelo murino de doença de Alzheimer”, explica Watamura Naoto, primeiro autor do estudo.
“Mas o tratamento com L-DOPA é conhecido por ter efeitos colaterais sérios em pacientes com doença de Parkinson. Portanto, nosso próximo passo é investigar como a dopamina regula a neprilisina no cérebro, o que deve gerar uma nova abordagem preventiva que pode ser iniciada no estágio pré-clínico da doença de Alzheimer.”
Esses resultados sugerem que a dopamina tem um papel importante na remoção da proteína Aβ, e que terapias que aumentam a dopamina no cérebro, como o uso de levodopa, podem ser uma estratégia promissora para tratar essa parte da patologia da doença de Alzheimer. Se resultados semelhantes forem encontrados em ensaios clínicos em humanos, isso pode levar a uma maneira fundamentalmente nova de tratar a doença.
Em resumo, esse estudo abre novas possibilidades de tratamentos para a doença de Alzheimer, ao explorar o papel da dopamina na degradação das proteínas tóxicas associadas à doença. Isso pode ajudar a retardar ou até melhorar o declínio cognitivo em pacientes.
LEIA MAIS:
The dopaminergic system promotes neprilysin-mediated degradation of amyloid-β in the brain
Watamura et al.
SCIENCE SIGNALING. 6 Aug 2024. Vol 17, Issue 848.
DOI: 10.1126/scisignal.adk1822
Abstract:
Deposition of amyloid-β (Aβ) in the brain can impair neuronal function and contribute to cognitive decline in Alzheimer’s disease (AD). Here, we found that dopamine and the dopamine precursor levodopa (also called l-DOPA) induced Aβ degradation in the brain. Chemogenetic approaches in mice revealed that the activation of dopamine release from ventral tegmental area (VTA) neurons increased the abundance and activity of the Aβ-degrading enzyme neprilysin and reduced the amount of Aβ deposits in the prefrontal cortex in a neprilysin-dependent manner. Aged mice had less dopamine and neprilysin in the anterior cortex, a decrease that was accentuated in AD model mice. Treating AD model mice with levodopa reduced Aβ deposition and improved cognitive function. These observations demonstrate that dopamine promotes brain region–specific, neprilysin-dependent degradation of Aβ, suggesting that dopamine-associated strategies have the potential to treat this aspect of AD pathology.
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