Transplante Celular Revolucionário Restaura Função Cerebral Na Doença De Huntington

A doença de Huntington é uma condição hereditária que destrói lentamente células do cérebro, causando problemas de movimento, memória e comportamento. Este estudo mostrou que o transplante de células de suporte do cérebro (chamadas glia) de origem humana em camundongos adultos com a doença ajudou a melhorar os sintomas, proteger os neurônios e retardar o avanço da doença. Isso abre caminho para novas formas de tratamento no futuro.

A doença de Huntington (DH) é uma condição genética rara, mas devastadora, que causa a degeneração progressiva de neurônios no cérebro. Ela é hereditária, transmitida de pais para filhos por um gene defeituoso chamado huntingtina (Htt). Esse gene apresenta um trecho de repetição anormal do código genético (CAG), que fica muito mais longo do que o normal, levando ao mau funcionamento e morte das células nervosas. 

Os primeiros danos no cérebro aparecem em uma região chamada neoestriado, com a perda de células chamadas neurônios espinhosos médios (MSNs), e depois o problema se estende ao córtex cerebral, responsável por funções como pensamento, memória e controle dos movimentos. Isso leva aos sintomas típicos da doença: movimentos involuntários, problemas cognitivos e alterações emocionais.

Durante muito tempo, os cientistas tentaram encontrar formas de tratar a doença de Huntington focando em salvar os neurônios afetados, seja tentando reduzir a quantidade da proteína defeituosa huntingtina ou usando transplantes de tecido nervoso. No entanto, essas estratégias enfrentaram dificuldades e ainda não trouxeram soluções eficazes.  

Nos últimos anos, pesquisas começaram a prestar mais atenção em outro tipo de célula do cérebro: as células da glia. Essas células, que dão suporte e proteção aos neurônios, também parecem estar envolvidas no avanço da doença, podendo contribuir ativamente para os danos no cérebro.

Para investigar melhor esse papel da glia, os pesquisadores desenvolveram um modelo em que camundongos com doença de Huntington recebem, logo após o nascimento, transplantes de células progenitoras gliais humanas (hGPCs). 

Essas células são retiradas de tecidos humanos em desenvolvimento e têm o potencial de se transformar em astrócitos, um tipo importante de célula glial. O objetivo era substituir as glias defeituosas dos camundongos pelas saudáveis, vindas de doadores humanos. 

Cortes de um cerebro normal a esquerda e afetado pela doença de Huntington’s (direita) com encolhimento cerebral e aumento das cavidades dos ventrículos.   

Os estudos mostraram que essa substituição, chamada de quimerização, conseguiu retardar o avanço da doença e melhorar o comportamento dos camundongos. Eles apresentaram menos hiperexcitabilidade nos neurônios e aumentaram a complexidade da rede de conexões no cérebro.

Com base nesse sucesso inicial, os cientistas decidiram testar se o transplante de células progenitoras gliais humanas (hGPCs) também poderia ajudar quando feito em camundongos adultos, ou seja, após a fase inicial do desenvolvimento do cérebro. 

No novo estudo, eles injetaram essas células no cérebro de camundongos adultos jovens com doença de Huntington e observaram resultados positivos. O transplante permitiu que as células gliais humanas se integrassem bem ao cérebro dos animais e ajudou a retardar o aparecimento dos sintomas motores e cognitivos típicos da doença, além de aumentar a sobrevida dos camundongos.

Ao examinar os cérebros desses animais, os pesquisadores notaram que os neurônios dos camundongos com doença de Huntington que receberam o enxerto mostraram sinais de recuperação. 

Essa imagem mostra como cientistas conseguiram inserir e espalhar células do cérebro humano em um modelo  experimental com camundongos. Cada painel da figura traz um tipo diferente de análise. Na parte A, vemos uma coloração onde o vermelho (hNA) marca as células humanas e o azul (DAPI) mostra os núcleos de todas as células. Isso mostra como as células humanas se espalharam no tecido do cérebro do camundongo. No desenho B, um mapa pontilhado em vermelho indica a distribuição das células humanas na região do cérebro que foi estudada. O gráfico C compara a porcentagem de células humanas que se transformaram em dois tipos de células do sistema nervoso: astrócitos (marcados em azul, GFAP+) e oligodendrócitos (marcados em vermelho, Olig2+), mostrando que a maioria virou oligodendrócito. Já os painéis D, E e F mostram exemplos dessas células no tecido, com as cores marcando os tipos celulares e setas apontando onde as células humanas estão misturadas ao tecido do camundongo. Por fim, o G mostra que essas células humanas também conseguem expressar a proteína huntingtina (HTT), ligada à doença de Huntington.

Usando técnicas avançadas, como o sequenciamento do RNA de núcleo único (snRNA-seq), eles identificaram que o padrão de ativação dos genes nos neurônios começou a se parecer mais com o padrão normal, principalmente em genes ligados à estrutura e ao funcionamento das conexões entre os neurônios. 

Além disso, as análises mostraram que os neurônios tratados apresentavam maior complexidade nos seus dendritos (as “ramificações” das células que recebem os sinais) e maior número de espinhas dendríticas (pequenas estruturas que ajudam na comunicação entre as células nervosas).

Em resumo, os resultados desse estudo mostram que o transplante de células gliais humanas em cérebros adultos com doença de Huntington pode ser uma estratégia promissora para frear a progressão da doença, ajudar na recuperação da estrutura e da função dos neurônios e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. 

Essa abordagem abre novas possibilidades para tratamentos, não só para a doença de Huntington, mas potencialmente para outras doenças neurodegenerativas em que a glia desempenha papel importante.

Essa imagem mostra como o transplante de células progenitoras gliais humanas (hGPCs) ajudou camundongos com a doença de Huntington (modelo R6/2) a melhorar em diferentes testes de comportamento, coordenação e até na sobrevida. No topo da figura, temos desenhos ilustrando três testes feitos nos animais: o primeiro (open-field exploration) avalia o quanto o camundongo se movimenta ao explorar um espaço aberto; o segundo (elevated plus maze) verifica ansiedade, medindo o quanto o animal entra em braços abertos de um labirinto elevado; e o terceiro (novel object recognition) testa a memória ao ver quanto tempo o animal passa explorando um objeto novo. Nos gráficos abaixo: o A mostra que os camundongos com doença de Huntington DH (R6/2) se movem bem menos, mas aqueles que receberam as células (R6/2 + cell) andam mais, melhorando um pouco. O B mostra que camundongos R6/2 entram mais nos braços abertos do labirinto, mas o transplante não muda muito esse comportamento ansioso. O C revela que no teste do objeto novo, os camundongos tratados passaram mais tempo explorando o objeto, mostrando melhora na memória. O D traz o teste do rotarod, onde os camundongos precisam se equilibrar em um bastão giratório: os tratados com hGPCs demoraram mais para cair, indicando melhor coordenação motora. Por fim, o E mostra um gráfico de sobrevivência: os camundongos que receberam as células viveram, em média, duas semanas a mais do que os não tratados. Em resumo, essa figura ilustra que o transplante de células gliais humanas ajudou os camundongos com DH a se movimentarem melhor, terem melhor memória e viverem mais tempo.

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Human glial progenitors transplanted into Huntington disease mice normalize neuronal gene expression, dendritic structure, and behavior

Carlos Benitez Villanueva, Nguyen P.T. Huynh, John N. Mariani, Benjamin Mansky, Ashley Tate, Signe Syshøj Lorenzen, Devin Chandler-Militello, Abdellatif Benraiss, and Steven A. Goldman

Cell Reports, Volume 44, Issue 6115762 June 24, 2025

DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115762

Abstract:

Neonatal glial replacement delays disease progression in mouse models of Huntington’s disease (HD), in which glial dysfunction is prominent. Here, we ask if transplanting human glial progenitor cells (hGPCs) into adult R6/2 HD mice can ameliorate the phenotype, and how diseased host neurons are affected by healthy glia. We find that the introduction of hGPCs into the striata of adult R6/2 HD mice indeed slows their motor and cognitive decline and extends survival. Single-nucleus RNA sequencing (snRNA-seq) reveals that while genes associated with synaptic development and structure are downregulated in R6/2 striatal neurons, their transcription is partially rescued by healthy glia. Rabies labeling reveals that while dendritic complexity and spine density are deficient in R6/2 striatal neurons, each is largely restored by hGPC engraftment. These findings suggest that glial replacement in HD leads to partial normalization of neuronal gene expression, along with a restoration of dendritic complexity and delay in disease progression.