Surpresa Na Medicina: Remédios Contra HIV Podem Proteger o Cérebro Do Alzheimer
- Lidi Garcia
- 26 de jun.
- 5 min de leitura
Cientistas descobriram que certas partes do nosso DNA, chamadas LINE-1, podem continuar ativas no cérebro, mesmo com o passar dos anos. Essas partes conseguem se copiar e se espalhar dentro do DNA, o que pode causar pequenas mudanças nos neurônios. Isso acontece tanto em cérebros saudáveis quanto em cérebros com Alzheimer. A pesquisa mostra que essas mudanças podem influenciar o funcionamento do cérebro e ajudar a entender melhor o envelhecimento e doenças como o Alzheimer.
O cérebro humano é formado por muitos tipos diferentes de células, conectadas em redes complexas que permitem que ele funcione corretamente. A maior parte dessas células são neurônios, que não se dividem mais depois de formados.
Curiosamente, os cientistas descobriram que mesmo dentro do cérebro de uma única pessoa, os neurônios podem ter pequenas diferenças em seu DNA. Essas diferenças são chamadas de mosaicismo genômico somático, e elas aparecem ao longo da vida por vários motivos.
Uma dessas causas está relacionada a elementos do nosso próprio DNA chamados retrotransposons, em especial o LINE-1 (ou L1). Esses elementos funcionam como uma espécie de “copia e cola” genético: eles podem fazer cópias de si mesmos e inseri-las em outros lugares do DNA, usando uma enzima chamada transcriptase reversa (RT).
A transcriptase reversa é uma enzima usada por alguns vírus, como o HIV, para converter seu material genético de RNA em DNA dentro das células humanas, um passo essencial para que o vírus se integre ao DNA da célula e comece a se replicar.
Para impedir essa etapa crucial, os medicamentos antirretrovirais usados no tratamento do HIV incluem inibidores da transcriptase reversa, que bloqueiam a ação dessa enzima e, assim, dificultam a multiplicação do vírus.
Curiosamente, estudos recentes sugerem que essa mesma enzima também pode estar envolvida em processos cerebrais ligados ao envelhecimento e a doenças neurodegenerativas, como o Alzheimer. Por isso, acredita-se que os medicamentos que inibem a transcriptase reversa, além de combater o HIV, possam também ter um efeito protetor no cérebro.
Embora o genoma humano tenha cerca de 500.000 cópias desses L1s, a maioria está inativa. No entanto, uma pequena parte ainda é funcional, especialmente uma subfamília chamada L1HS, que pode continuar se copiando e se espalhando pelo DNA.
O problema é que essa capacidade de "auto-replicação" pode causar mutações ou alterações no DNA das células, especialmente no cérebro, onde a atividade dos retrotransposons pode aumentar com o envelhecimento. Isso tem levado cientistas a investigar se há relação entre essa atividade e doenças neurodegenerativas como o Alzheimer.
Neste estudo, os pesquisadores da University of California San Diego, USA, examinaram cérebros de pessoas com e sem Alzheimer para entender melhor a atividade da transcriptase reversa e dos retrotransposons L1. Eles usaram técnicas avançadas de análise genética, como sequenciamento de leitura longa e testes bioquímicos, para mapear os tipos de RNA gerados pelos L1s no cérebro.
O que eles descobriram foi surpreendente: quase não encontraram cópias completas do L1, mas sim centenas de variantes truncadas ou parciais desses elementos genéticos. Essas variantes ainda conseguiam produzir enzimas ativas e tinham potencial para alterar o DNA, mesmo estando incompletas.
Além disso, todos os cérebros analisados mostraram alguma atividade da transcriptase reversa, embora os cérebros com Alzheimer tivessem menos atividade, o que pode estar relacionado à perda de neurônios causada pela doença.
A figura mostra como os cientistas mediram a atividade da transcriptase reversa (RT) em diferentes partes do cérebro de pessoas com e sem Alzheimer. A transcriptase reversa normalmente está associada ao vírus HIV, mas também pode estar ativa no cérebro e pode ter relação com doenças como o Alzheimer. A) Os pesquisadores pegaram amostras de tecido cerebral de pessoas com Alzheimer (AD) e de pessoas sem a doença (ND). Eles trituraram essas amostras para extrair as proteínas (isso é chamado de “protein lysate”). Depois, misturaram esse material com uma molécula de RNA específica (do vírus MS2, usada como controle) e observaram se a transcriptase reversa presente nas amostras conseguiria transformá-lo em DNA (isso é o que essa enzima faz). Por fim, usaram um teste de laboratório chamado qPCR para medir quanta cópia de DNA foi produzida, isso mostra o nível de atividade da enzima RT. B) O gráfico mostra a atividade da RT em pessoas com Alzheimer (AD, à esquerda) e pessoas sem a doença (ND, à direita), analisando duas regiões do cérebro: PFC (pré-frontal cortex), área ligada ao pensamento e memória. MTG (giro temporal médio), região também importante para linguagem e memória. Pessoas sem Alzheimer (ND) geralmente tinham níveis mais altos de atividade de RT do que pessoas com Alzheimer. Isso pode significar que a perda de neurônios em quem tem Alzheimer reduz essa atividade. C) Onde no cérebro a RT é mais ativa. Aqui, os cientistas compararam duas áreas do cérebro: Matéria cinzenta (grey matter): onde estão os corpos dos neurônios (parte mais “ativa” do cérebro). Matéria branca (white matter): onde passam os “fios” (axônios) que conectam os neurônios. A atividade de RT foi muito maior na matéria cinzenta, o que faz sentido, já que é onde ficam os neurônios, as células mais envolvidas nesse processo.
Essa descoberta é importante porque mostra que mesmo versões incompletas do L1 podem influenciar o funcionamento do cérebro, tanto em pessoas saudáveis quanto naquelas com doenças como o Alzheimer.
Isso amplia nosso entendimento sobre como o DNA do cérebro pode mudar com o tempo, como isso pode afetar a saúde cerebral e até como novas terapias poderiam ser desenvolvidas no futuro para lidar com essas alterações.
LEIA MAIS:
Sequence diversity and encoded enzymatic differences of monocistronic L1 ORF2 mRNA variants in the aged normal and Alzheimer’s disease brain
Juliet Nicodemus, Christine S. Liu, Linnea Ransom, Valerie Tan, William Romanow, Natalia Jimenez, and Jerold Chun
Journal of Neuroscience, 14 May 2025, e2298242025
Abstract:
Reverse transcriptase (RT) activity in the human brain has been inferred through somatic retroinsertion/retrotransposition events, however actual endogenous enzymatic activities and sources remain unclear. L1 (LINE-1) retrotransposons bicistronically express ORF2, containing RT and endonuclease (EN) domains, and RNA binding protein ORF1, together enabling L1 retrotransposition and contributing to somatic genomic mosaicism (SGM). Here, we assessed endogenous RT activities and L1 mRNA diversity from cerebral cortical samples of 31 Alzheimer’s disease (AD) and non-diseased (ND) brains (both sexes) using enzymatic functional assays, targeted PacBio HiFi long-read sequencing, and quantitative spatial transcriptomics. Expected bicistronic, full-length L1 transcripts were absent from most samples, constituting <0.01% of L1 sequences, of which >80% were non-coding. Monocistronic ORF1 and ORF2 transcripts were identified across all samples, consistent with quantitative spatial transcriptomics that identified discordant ORF2 and ORF1 expression in neurons. All brains had RT activity, with AD samples showing less activity, consistent with neuronal loss of terminal AD vs. aged ND donors. Brain RT activity was higher in grey matter and correlated with increased neuronal ORF2 expression, further supporting neuronal contributions. Remarkably, >550 protein-encoding, polyA+ ORF2 sequence variants were identified, over 2x more than identified in the human reference genome (hg38). Experimental overexpression of full-length and truncated ORF2 variants revealed ∼50-fold RT and ∼1.3-fold EN activity ranges, supporting endogenous functional capacity of monocistronic ORF2 variants in the human brain. The vast sequence diversity of monocistronic ORF2 mRNAs could underlie functional differences in RT-mediated somatic gene recombination/retroinsertion and resulting genomic mosaicism in the normal and diseased brain.
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