Quando o pH Sai Do Controle Surge a Doença De Parkinson: Como Um Canal Celular Controla a Acidez Do Cérebro

A proteina TMEM175 é um canal presente nos lisossomos que ajuda a controlar o equilíbrio químico das células. Embora antes se acreditasse que ela transportava principalmente potássio, este estudo mostra que, em ambientes ácidos, o canal conduz principalmente prótons, alterando rapidamente o pH interno dos lisossomos. Esse processo é regulado por uma região específica da proteína que atua como sensor de acidez. Alterações nesse canal podem prejudicar a função celular e estão associadas a doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson.

A proteína chamada TMEM175 é um tipo especial de canal iônico, ou seja, uma estrutura que permite a passagem de partículas carregadas eletricamente através das membranas das células. Ela está presente praticamente em todas as células do corpo e se localiza principalmente nos endossomos e lisossomos, que são compartimentos celulares responsáveis pela reciclagem de moléculas, digestão de resíduos e manutenção do equilíbrio interno da célula. 

Endossomos são vesículas (bolsinhas com membrana) que recebem material que entra na célula, já os lisossomos são vesículas especializadas em degradação. O bom funcionamento desses compartimentos depende muito do controle adequado do pH, isto é, do quão ácido ou básico é o seu interior.

Alterações no funcionamento da TMEM175 foram identificadas como um fator de risco importante para doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson. Inicialmente, essa proteína foi descrita como um canal que permite principalmente a passagem de íons de potássio.

Esses íons ajudariam a manter o pH interno dos lisossomos estável e adequado para suas funções. Estudos posteriores confirmaram que, em condições de pH neutro, a TMEM175 realmente conduz principalmente potássio. 

No entanto, novas pesquisas mostraram que quando o interior do lisossomo se torna mais ácido, que é a condição normal desses compartimentos, o comportamento do canal muda drasticamente. Nessas condições, a capacidade de condução do canal aumenta muito e sua seletividade muda, passando a favorecer a passagem de prótons, que são partículas associadas à acidez.

Em outras palavras, o canal passa a conduzir principalmente íons de hidrogênio, o que pode alterar rapidamente o equilíbrio do pH dentro do lisossomo.

Para entender melhor esse fenômeno, os pesquisadores utilizaram técnicas eletrofisiológicas que medem correntes elétricas geradas pelo movimento de íons através dos canais. Um dos parâmetros analisados foi o chamado potencial de reversão, que indica qual tipo de íon está atravessando o canal. 

Embora os resultados apontassem para a condução de prótons, os valores medidos não correspondiam exatamente ao que seria esperado para um canal exclusivamente seletivo para prótons. Isso levantou dúvidas sobre se o canal também permitiria a passagem de outros íons maiores. No entanto, essa hipótese entrava em conflito com a estrutura física estreita do poro do canal, que dificilmente acomodaria íons grandes.

Uma explicação mais plausível para essa discrepância está relacionada às limitações técnicas dos experimentos. Medir com precisão o transporte de prótons é extremamente difícil, porque os prótons se movem muito rapidamente e em concentrações muito baixas. 

Além disso, quando muitos prótons atravessam o canal ao mesmo tempo, o gradiente de pH se dissipa rapidamente, tornando instáveis as medições do potencial elétrico. Mesmo o uso de soluções tampão concentradas não é suficiente para evitar completamente esse efeito. Fenômenos semelhantes já foram observados em outros sistemas que transportam prótons, indicando que esse é um problema geral da eletrofisiologia desse tipo de canal.

Levando isso em conta, os autores do estudo investigaram como a condução de prótons pela TMEM175 afeta dinamicamente o potencial de reversão. Eles observaram que a acidificação do lado interno do lisossomo causa inicialmente um deslocamento positivo do potencial de reversão, indicando uma forte condução de prótons. Com o tempo, no entanto, esse potencial retorna a valores próximos de zero, porque o próprio fluxo de prótons colapsa o gradiente de pH que o impulsiona.

Para confirmar esses achados, os pesquisadores utilizaram diferentes abordagens experimentais, incluindo medições em células inteiras, em lisossomos isolados e em sistemas artificiais de membrana. Esses experimentos demonstraram que a TMEM175 não é exclusivamente seletiva para um único tipo de íon, mas apresenta permeabilidade tanto para potássio quanto para prótons, dependendo das condições de pH.

Além disso, ao analisar estruturas tridimensionais da proteína em estados aberto e fechado, os autores identificaram um aminoácido específico, a histidina na posição 57, como um sensor de pH localizado no lado interno do canal. 

Esse resíduo atua como um regulador da abertura do canal e da sua preferência por prótons ou potássio. Quando essa histidina foi modificada geneticamente, a capacidade do canal de conduzir íons diminuiu significativamente, confirmando seu papel central na função da TMEM175.

Esses resultados aprofundam a compreensão de como a TMEM175 regula o equilíbrio químico dentro dos lisossomos e ajudam a explicar por que sua disfunção pode contribuir para doenças neurodegenerativas. Compreender esses mecanismos em nível molecular pode abrir caminho para novas estratégias terapêuticas voltadas à proteção da função lisossomal em doenças como a doença de Parkinson.

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Proton-selective conductance and gating of the lysosomal cation channel TMEM175

Tobias Schulze, Timon Sprave, Carolin Groebe, Jan Hendrik Krumbach, Magnus Behringer, Andre Bazzone, Rocco Zerlotti, Niels Fertig, Mike Althaus, Kay Hamacher, Gerhard Thiel, Christian Grimm, and Oliver Rauh

Proceedings of the National Academy of Sciences. 123 (3) e2503909123. 14 January 2026.DOI: 10.1073/pnas.2503909123

Abstract:

The lysosomal cation channel TMEM175 plays a key role in luminal pH homeostasis and lysosome function, with aberrant activity linked to Parkinson’s disease. Although initially described as a K+-selective channel, TMEM175 exhibits substantial H+ permeability. Here, we dissect complex changes affecting human TMEM175 conductance and ionic properties of TMEM175-mediated current in response to pH shifts on the luminal side of the protein. A drop in pH from 7.4 to 4.7 on the side equivalent to the lysosomal lumen triggers a sustained increase in TMEM175-mediated inward and outward currents, which is accompanied by a transient shift in the reversal potential (Erev) toward the theoretical equilibrium voltage for H+, yet remaining ~100 mV below the expected value even in the absence of K+. This discrepancy, along with low sensitivity of Erev to the concentration gradient for K+, supports a model in which TMEM175-mediated H+ flux rapidly collapses the lysosomal pH-gradient. Molecular dynamics simulations identify H57 as a key residue on the luminal side of the open channel, which forms intra- and intersubunit salt bridges with D279 and E282. Supporting the functional importance of these interactions, the TMEM175 mutant H57Y displayed reduced H+- and K+-conductance and a reduced H+/K+ selectivity in whole-cell and lysosomal electrophysiological analyses. Our findings contribute to a better understanding of TMEM175’s complex electrophysiological properties, thereby expanding the possibilities of understanding the channel’s function in lysosomal physiology and pathophysiology.