Onde Começa o Câncer Cerebral? Um Mistério Finalmente Revelado

Este estudo mostra que os gliomas com mutação no gene IDH provavelmente começam em células cerebrais imaturas chamadas células progenitoras gliais, especialmente as que dão origem aos oligodendrócitos. Essas células podem carregar a mutação inicial por muito tempo sem formar um tumor visível. Com o acúmulo de novas mutações, elas passam a se multiplicar de forma descontrolada e evoluem para um câncer cerebral. Identificar essa célula de origem ajuda a entender como esses tumores se desenvolvem e pode abrir caminho para diagnósticos mais precoces e novas estratégias de tratamento.

Os gliomas com mutação no gene chamado isocitrato desidrogenase, conhecido como gene IDH, são o tipo mais comum de tumor cerebral maligno em adultos jovens, especialmente em pessoas com menos de cinquenta anos. Esses tumores surgem a partir das células de suporte do cérebro, chamadas células gliais. 

Embora já se saiba há algum tempo que a mutação no gene IDH ocorre muito cedo no desenvolvimento do tumor, os cientistas ainda não tinham conseguido identificar exatamente qual tipo de célula cerebral sofre essa mutação inicial e dá origem ao câncer. Essa célula inicial é chamada de “célula de origem”.

Estudos anteriores mostraram que existem dois principais subtipos desses gliomas com mutação IDH: o oligodendroglioma e o astrocitoma. Apesar de apresentarem diferenças clínicas e genéticas, análises detalhadas do funcionamento dos genes indicaram que ambos compartilham características semelhantes, sugerindo que podem se originar do mesmo tipo de célula precursora. 

Como células imaturas tendem a se dividir mais frequentemente, elas têm maior chance de acumular erros genéticos. Por isso, células-tronco neurais e células progenitoras gliais sempre foram consideradas fortes candidatas a serem a célula de origem desses tumores.

O objetivo principal deste estudo foi descobrir exatamente onde e em qual tipo de célula a mutação inicial do gene IDH surge. Para isso, os pesquisadores utilizaram técnicas extremamente sensíveis de análise genética, capazes de detectar mutações mesmo quando estão presentes em pouquíssimas células. 

Foram analisadas amostras de tecido cerebral de setenta pacientes, incluindo tecido tumoral, regiões próximas ao tumor, áreas profundas do cérebro conhecidas como zona subventricular e amostras de sangue. Importante destacar que as regiões cerebrais analisadas fora do tumor foram cuidadosamente selecionadas para garantir que eram áreas aparentemente normais, sem sinais visíveis de câncer em exames de imagem ou análises patológicas.

Ao investigar essas amostras, os cientistas descobriram algo surpreendente: em cerca de quarenta por cento dos pacientes com glioma com mutação IDH, a mutação inicial do gene IDH também estava presente em regiões do cérebro que não eram tumorais e que ficavam relativamente distantes do local do câncer. 

Nessas áreas, a mutação estava presente em níveis muito baixos e não havia outras mutações associadas ao câncer. Isso sugere que essas células mutadas existiam no cérebro antes da formação do tumor e permaneceram aparentemente normais por um período prolongado.

Análises mais detalhadas mostraram que essas mutações iniciais estavam concentradas em um tipo específico de célula cerebral: as células progenitoras gliais. Essas células são responsáveis por gerar diferentes tipos de células de suporte do cérebro. 

Dentro desse grupo, um subtipo específico chamou atenção: as células progenitoras de oligodendrócitos, que normalmente ajudam na formação da mielina, a camada que isola e protege os neurônios. Mesmo com aparência normal ao microscópio, essas células já carregavam a mutação genética que mais tarde daria origem ao tumor.

Para confirmar se essas células realmente poderiam dar início ao glioma, os pesquisadores criaram um modelo experimental em camundongos. Nesse modelo, foram introduzidas mutações específicas, incluindo a mutação no gene IDH e outras mutações conhecidas por impulsionar o câncer, diretamente nas células progenitoras de oligodendrócitos humanas. Com o tempo, essas células mutadas começaram a se multiplicar de forma descontrolada, acumularam novas alterações genéticas e evoluíram para tumores cerebrais.

Os tumores formados nos camundongos eram extremamente semelhantes aos gliomas humanos com mutação IDH, tanto na estrutura do tecido quanto na forma como os genes eram ativados e desativados. Isso forneceu uma evidência experimental forte de que as células progenitoras gliais, especialmente as progenitoras de oligodendrócitos localizadas em regiões aparentemente normais do cérebro, podem ser a verdadeira origem desses tumores.

Esses resultados mudam a forma como entendemos o desenvolvimento dos gliomas com mutação IDH. Em vez de surgirem repentinamente como tumores agressivos, eles parecem começar silenciosamente, a partir de células aparentemente saudáveis que carregam uma mutação inicial por anos, até adquirirem novas alterações genéticas que levam ao câncer. Esse conhecimento abre novas possibilidades para o diagnóstico precoce e, potencialmente, para intervenções antes que o tumor se torne clinicamente detectável.

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IDH-mutant gliomas arise from glial progenitor cells harboring the initial driver mutation

Jung Won Park, Jiehoon Kwak, Keon-Woo Kim, Saehoon Jung, Chang Hyun Nam, Hyun Jung Kim, Sang Mee Lee, Chanho Choi, Yongjin Ahn, Ji-Hyung Park, Jihwan Yoo, Jin-Kyoung Shim, Hye Joung Cho, Eui-Hyun Kim, Chungyeul Kim, Sangjeong Ahn, Stefan Pusch, Andreas von Deimling, Jong Hee Chang, Se Hoon Kim, Hoon Kim, Young Seok Ju, Seok-Gu Kang, and Jeong Ho Lee

Science. VOL. 391, NO. 6781. 8 January 2026.

DOI: 10.1126/science.adt0559

Abstract:

Identifying the cell of origin that harbors an initial driver mutation is key to understanding tumor evolution and for the development of new treatments. For isocitrate dehydrogenase (IDH)-mutant gliomas, the most common malignant primary brain tumor in young adults, the cell of origin is currently poorly understood. We conducted deep sequencing on 142 tissues from 70 individuals comprising tumors, peritumoral cortex or subventricular zones, and blood. Low-level IDH mutations were found in the peritumoral cortex in 37.9% (11 of 29) of patients. Integrating cell-type-specific mutation analysis, the direction of clonal evolution, spatial transcriptomics from patient brains, and a cancer mouse model arising from mutant oligodendrocyte progenitor cell, we determined that glial progenitor cells harboring an initial IDH mutation were responsible for the development of IDH-mutant gliomas.