Não é Uma Escolha: O Vício em Cocaína é Uma Reprogramação Biológica

Pesquisadores investigaram como a cocaína altera circuitos específicos do cérebro ligados à memória e à recompensa. Eles descobriram que a droga ativa um gene chamado FosB em neurônios do hipocampo ventral que se conectam ao núcleo accumbens. Essa ativação aumenta a produção de uma proteína chamada calreticulina, que modifica o funcionamento dessas células nervosas. Como consequência, o circuito cerebral passa a favorecer a busca pela droga. O estudo mostra que o vício em cocaína envolve mudanças biológicas profundas no cérebro, e não apenas decisões comportamentais.

O vício em cocaína é hoje considerado um dos grandes desafios de saúde pública. Diferente do que muitas pessoas imaginam, ele não acontece simplesmente porque alguém “escolhe usar drogas”.

Pesquisas mostram que o uso repetido da cocaína provoca mudanças profundas no funcionamento do cérebro. Essas mudanças alteram os sistemas responsáveis por motivação, prazer e tomada de decisões, fazendo com que a pessoa desenvolva um forte impulso para buscar a droga mesmo quando isso traz consequências negativas. 

Entre 2015 e 2020, por exemplo, as mortes por overdose de cocaína triplicaram em alguns países, mostrando a gravidade do problema. Apesar disso, ainda não existem medicamentos oficialmente aprovados para tratar especificamente a dependência de cocaína.

Para criar tratamentos eficazes, cientistas precisam entender exatamente como a droga modifica o cérebro. O vício envolve alterações em redes de neurônios responsáveis pelo sistema de recompensa, que é o mecanismo cerebral que nos faz repetir comportamentos prazerosos, como comer ou socializar. 

Quando a cocaína interfere nesse sistema, ela reforça artificialmente a sensação de recompensa, fazendo com que o cérebro passe a priorizar a busca pela droga. Esse processo também envolve mudanças na forma como os neurônios se comunicam entre si e na maneira como certos genes são ativados dentro das células nervosas.

Uma região do cérebro importante nesse processo é o hipocampo ventral, uma área ligada à memória emocional. Essa parte do cérebro ajuda a associar experiências externas, como lugares ou situações, com estados internos, como prazer ou desejo. Por exemplo, uma pessoa pode associar um determinado ambiente ou grupo de amigos ao uso da droga.

Assim, quando ela reencontra essas situações, pode surgir um forte desejo de consumir cocaína novamente. Esse mecanismo ajuda a explicar por que recaídas são comuns mesmo após períodos de abstinência.

Os pesquisadores também investigaram a conexão entre o hipocampo ventral e outra área do cérebro chamada núcleo accumbens, que participa diretamente do sistema de recompensa. Neurônios do hipocampo enviam sinais para essa região e ajudam a regular comportamentos motivados pela busca de recompensas.

Estudos anteriores já haviam mostrado que essa conexão cerebral desempenha um papel importante no desejo e na busca pela cocaína. No entanto, ainda não estava claro como a droga altera o funcionamento das células nervosas que fazem parte desse circuito.

Para estudar isso, os cientistas realizaram experimentos em animais de laboratório. Eles administraram cocaína repetidamente ou permitiram que os próprios animais aprendessem a se autoadministrar a droga pressionando uma alavanca. Em seguida, os pesquisadores examinaram diretamente a atividade elétrica de neurônios específicos do hipocampo que se conectam ao núcleo accumbens. Essa análise permitiu observar como facilmente esses neurônios disparam sinais elétricos, algo que indica o nível de atividade e sensibilidade dessas células.

Além disso, os cientistas manipularam geneticamente algumas células para remover um gene específico chamado FosB. Esse gene é conhecido por responder rapidamente à exposição a drogas e controlar a ativação de outros genes dentro das células nervosas. 

Ao eliminar esse gene apenas nas células que participam do circuito estudado, os pesquisadores puderam observar como o comportamento dos animais mudava. Eles também utilizaram técnicas laboratoriais para identificar quais genes estavam sendo ativados nessas células após a exposição à cocaína.

Os resultados mostraram que a cocaína aumenta a atividade de uma forma específica da proteína produzida pelo gene FosB. Essa proteína, por sua vez, ativa outro gene responsável pela produção de uma proteína chamada calreticulina. Essa proteína regula o armazenamento de cálcio dentro das células nervosas, um elemento essencial para o funcionamento dos neurônios. 

Quando a quantidade de calreticulina aumentou, os neurônios do hipocampo ventral se tornaram menos excitáveis, ou seja, passaram a responder de maneira diferente aos estímulos.

Essa alteração no funcionamento das células nervosas teve consequências diretas no comportamento relacionado à droga. Animais que apresentavam essas mudanças mostraram maior tendência a buscar a cocaína e responder a estímulos associados a ela. Quando os cientistas impediram a ação do gene FosB ou reduziram a produção de calreticulina, esse comportamento diminuiu. 

Esses resultados sugerem que a cocaína provoca uma espécie de “reprogramação biológica” no cérebro, alterando genes e circuitos neurais de forma duradoura, o que ajuda a explicar por que o vício é tão difícil de superar.

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Transcriptional regulation of ventral hippocampus-nucleus accumbens circuit excitability drives cocaine seeking

Andrew L. Eagle, Chiho Sugimoto, Marie A. Doyle, Daniela Anderson, Seyedeh Leila Mousavi, Megan M. Dykstra, Hayley M. Kuhn, Brooklynn R. Murray, Ryan M. Bastle, Sarah Simmons, Jin He, Ian Maze, Michelle S. Mazei-Robison, and Alfred J. Robison

Science Advances. 4 Mar 2026. Vol 12, Issue 10

DOI:10.1126/sciadv.adv1236

Abstract:

Ventral hippocampus (vHPC) CA1 pyramidal neurons send glutamatergic projections to nucleus accumbens (NAc), and this vHPC-NAc circuit mediates cocaine seeking and reward, but it is unclear whether vHPC-NAc neuron properties are modulated by cocaine exposure to drive subsequent behavior. The immediate early gene transcription factor FosB/ΔFosB is induced throughout the brain by cocaine and is critical for cocaine seeking, but its function in vHPC-NAc neurons is not understood. We now show that circuit-specific knockout of FosB/ΔFosB in vHPC-NAc neurons impaired cocaine reward expression and forced abstinence–induced seeking. We also found that vHPC-NAc excitability was decreased by experimenter-administered repeated cocaine and cocaine self-administration, and this cocaine-induced excitability decrease was mediated by ΔFosB expression. To uncover the mechanism of this change in circuit function, we used circuit-specific translating ribosome affinity purification to assess cocaine-induced, FosB/ΔFosB-dependent changes in gene expression in vHPC-NAc. We found that cocaine causes a FosB/ΔFosB-dependent increase in the expression of calreticulin, an endoplasmic reticulum–resident calcium-buffering protein. Calreticulin expression mediated vHPC-NAc excitability and was necessary for cocaine reward. These findings uncover a noncanonical mechanism by which cocaine increases calreticulin in vHPC leading to decreased vHPC-NAc excitability and drives cocaine seeking and reward.