Novo Medicamento Para Alzheimer Reprograma o Cérebro, e Não Apenas Elimina as Placas

O estudo apresenta o desenvolvimento de uma nova substância, o FLAV-27, projetada para atuar sobre mecanismos epigenéticos envolvidos na doença de Alzheimer. Testes em células, vermes e camundongos mostraram que o composto pode reduzir danos cerebrais, melhorar a memória e diminuir a inflamação. Além disso, foram identificados marcadores biológicos em humanos que reforçam a relevância desses achados. Os resultados indicam que o FLAV-27 é um candidato promissor para futuras terapias capazes de modificar o curso da doença.

A doença de Alzheimer é uma das condições mais desafiadoras da medicina moderna. Trata-se de uma doença que afeta o cérebro de forma progressiva, levando à perda de memória, dificuldade de raciocínio e alterações no comportamento.

Com o envelhecimento da população mundial, o número de pessoas afetadas cresce rapidamente, tornando essa condição um grande problema de saúde global. Apesar de décadas de pesquisa intensa, ainda não existem tratamentos capazes de interromper ou reverter o avanço da doença, o que torna urgente a busca por novas abordagens terapêuticas.

Uma das razões pelas quais o Alzheimer é tão difícil de tratar está na sua complexidade. A doença não tem uma única causa, mas sim uma combinação de fatores que envolvem inflamação no cérebro, acúmulo de proteínas anormais e falhas no funcionamento dos neurônios. 

Além disso, existe uma barreira natural no organismo chamada barreira hematoencefálica, que protege o cérebro, mas também dificulta a entrada de medicamentos, limitando a eficácia de muitos tratamentos. Esse conjunto de desafios tem levado os cientistas a explorar novas formas de entender e tratar a doença.

Nos últimos anos, a atenção dos pesquisadores se voltou para um campo chamado epigenética, que estuda como os genes podem ser “ligados” ou “desligados” sem alterar o DNA em si. Diferente das mutações genéticas, que são permanentes, essas alterações epigenéticas são reversíveis, o que as torna um alvo promissor para o desenvolvimento de medicamentos. 

Dentro desse contexto, certas proteínas que regulam essas modificações, como as chamadas metiltransferases, passaram a ser investigadas por seu papel no funcionamento do cérebro e na memória.

Entre essas proteínas, uma chamada G9a tem se destacado. Ela atua controlando a atividade de genes importantes para os neurônios, especialmente aqueles envolvidos na comunicação entre as células cerebrais e na formação de memórias. 

Quando essa proteína funciona de maneira anormal, pode contribuir para processos prejudiciais, como inflamação no cérebro, estresse celular e danos aos neurônios, todos eles associados ao Alzheimer. Por isso, bloquear a ação dessa proteína tem sido considerado uma estratégia promissora para tratar a doença.

No entanto, desenvolver medicamentos capazes de inibir essa proteína não tem sido simples. As substâncias criadas anteriormente apresentavam problemas importantes, como baixa precisão, efeitos tóxicos e dificuldade de alcançar o cérebro. 

Para superar essas limitações, os pesquisadores desenvolveram uma nova molécula chamada FLAV-27. Esse composto foi projetado para agir de forma mais específica e eficiente, além de conseguir atravessar a barreira protetora do cérebro, o que é essencial para qualquer tratamento voltado a doenças neurológicas.

Pesquisadores da Faculdade de Farmácia e Ciências Alimentares da Universidade de Barcelona envolvidos nesse estudo. Crédito: Universidade de Barcelona.

Para avaliar se o FLAV-27 realmente poderia ser útil, os cientistas realizaram uma série de experimentos detalhados. Eles começaram testando a substância em células cultivadas em laboratório, incluindo neurônios e células envolvidas na inflamação cerebral. 

Em seguida, avançaram para estudos em diferentes organismos vivos, como um pequeno verme muito utilizado em pesquisas biológicas e modelos de camundongos que desenvolvem características semelhantes ao Alzheimer humano. Essa abordagem em múltiplos níveis permite observar tanto efeitos moleculares quanto mudanças no comportamento e na memória.

Os resultados foram bastante promissores. O FLAV-27 conseguiu reduzir alterações prejudiciais associadas ao Alzheimer, como o acúmulo de proteínas tóxicas no cérebro e a inflamação. Nos animais, o tratamento levou a melhorias na memória, na capacidade de aprendizado e até mesmo no comportamento social.

A imagem mostra uma comparação entre neurônios de camundongos com características semelhantes à doença de Alzheimer que não receberam tratamento e aqueles tratados com a substância FLAV-27. Nas imagens superiores, é possível observar que os neurônios do grupo tratado apresentam mais ramificações e conexões, indicando uma estrutura mais saudável e ativa. Já nas imagens inferiores, que ampliam partes dessas células, nota-se que os neurônios tratados possuem maior densidade de pequenas estruturas chamadas espinhas dendríticas, que são essenciais para a comunicação entre as células do cérebro. Em conjunto, esses achados sugerem que o FLAV-27 ajuda a preservar ou restaurar a capacidade dos neurônios de se conectar e transmitir informações, o que está diretamente relacionado à memória e ao aprendizado.

Além disso, o composto ajudou a restaurar a atividade de genes importantes para a proteção dos neurônios. Em análises de amostras humanas, os pesquisadores também identificaram marcadores biológicos relacionados a essas alterações, o que sugere que os efeitos observados nos experimentos podem ter relevância clínica.

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First-in-class SAM-competitive G9a inhibitor FLAV-27 as a disease-modifying therapy for Alzheimer disease

Aina Bellver-Sanchis, David Valle-Garcia, Carla Barbaraci, Fernando Romero-Becerra, Rohit Kumar Singh, Júlia Jarne-Ferrer, Foteini Vasilopoulou, Alba Irisarri, Carmen Martínez-Fernández, Juan A. Fafián-Labora, María C. Arufe, Carolin Wüst, Aida Castellanos, David Soto, Núria Casals, Rut Fadó, Jennifer M. Pocock, Gemma Navarro, Cristina Val, José Brea, M. Isabel Loza, Albert Lleó, Juan Fortea, Daniel Alcolea, Anna Perez-Bosque, Lluïsa Miró, Belén Pérez, Sajid Rashid, Muhammad Ali, Manahil Saqib, Marcel lí Carbó, Ana Guerrero, Santiago Vázquez, Bhanwar Singh Choudhary, Shaodong Dai, Carmen Escolano, Rafael Franco, Mercè Pallàs, and Christian Griñán-Ferré

Molecular Therapy. 23 December 2025; 34, 2372-2407

DOI: 10.1016/j.ymthe.2025.12.038

Abstract:

Alzheimer's disease (AD) is characterized by a progressive cognitive decline involving a multifactorial pathophysiology, including epigenetic dysregulation. Here, we report the discovery and preclinical validation of FLAV-27, a first-in-class, S-adenosyl-l-methionine (SAM)-competitive, brain-penetrant, and selective inhibitor of the histone methyltransferase G9a. Unlike prior G9a/GLP inhibitors, FLAV-27 exhibits subnanomolar potency, over 30-fold selectivity, and robust central nervous system bioavailability. Structural studies confirm a unique SAM-binding mode that confers superior specificity and avoids off-target effects. FLAV-27 reduces amyloid beta (Aβ) and p-tau aggregation and restores neuritic complexity in vitro. In Caenorhabditis elegans, it improves mobility, lifespan, and mitochondrial respiration. In mouse models of both late-onset AD (SAMP8) and early-onset AD (5xFAD), FLAV-27 rescues memory performance, social behavior, and synaptic structure. Multi-omics analyses reveal a global reprogramming of H3K9me2/H3K18me-mediated repression, reduced ferroptosis vulnerabilities, and normalization of AD-linked biomarkers, including SMOC1, H3K9me2, and p-Tau181, in the plasma and brain. Our findings position FLAV-27 as a promising epigenetic therapeutic with disease-modifying potential and translational biomarker alignment in AD.