Novo Biomarcador Revela Quando a Inflamação Do Alzheimer Começa Antes Do Aparecimento Dos Sintomas

O estudo mostrou que a proteína TSPO, usada como marcador de inflamação no cérebro, aumenta muito cedo no Alzheimer, antes mesmo dos problemas de memória surgirem. Esse aumento aparece primeiro em uma região chamada subículo e está ligado às células de defesa (microglias) que tentam lidar com as placas de beta-amiloide. Os resultados foram confirmados tanto em camundongos geneticamente modificados quanto em cérebros de pessoas com Alzheimer hereditário precoce. Isso sugere que a TSPO pode ser um importante alvo para diagnóstico precoce e até para novos tratamentos.

A doença de Alzheimer é uma condição progressiva que causa a perda gradual de neurônios e funções do cérebro. Um dos processos mais importantes nesse quadro é a neuroinflamação, ou seja, a ativação exagerada das células de defesa do sistema nervoso. 

Isso começa cedo, quando proteínas chamadas beta-amiloide começam a se acumular no cérebro. Essas proteínas formam placas entre os neurônios e atraem células chamadas microglias, que tentam eliminá-las. Esse processo de inflamação acontece antes mesmo de outras alterações típicas da doença, como os emaranhados da proteína tau, a perda de volume cerebral e os sintomas de memória e pensamento prejudicados.

Um dos marcadores usados para estudar a neuroinflamação é uma proteína chamada TSPO. Essa proteína aparece em pequenas quantidades no cérebro saudável, mas aumenta bastante quando há inflamação. Pesquisadores podem medir os níveis de TSPO por meio de exames de imagem (como PET), e já se sabe que eles estão aumentados tanto em cérebros de pessoas com Alzheimer quanto em modelos animais da doença. 

Apesar disso, ainda não estava claro quando exatamente esse aumento começa, em quais regiões do cérebro aparece primeiro e o que ele significa em termos de evolução da doença.

Grande parte dos estudos anteriores foi feita com camundongos transgênicos que carregam mutações humanas associadas ao Alzheimer precoce. Esses animais são úteis, mas têm uma forma mais rápida e agressiva da doença do que os casos mais comuns em humanos, que geralmente começam mais tarde e evoluem de forma lenta. 

Isso pode dificultar a comparação direta. Para resolver essa limitação, os pesquisadores decidiram comparar os resultados dos camundongos com cérebros de pessoas que tinham Alzheimer hereditário precoce, causado por uma mutação genética chamada PSEN1-E280A, que também causa uma evolução agressiva e precoce da doença.

No estudo, os cientistas da Florida International University, USA, usaram o modelo animal 5XFAD, um tipo de camundongo que carrega cinco mutações humanas associadas ao Alzheimer. Eles acompanharam esses animais desde muito jovens até a fase adulta, o que permitiu observar como os níveis de TSPO mudavam ao longo da vida. 

Os pesquisadores Daniel Martínez Pérez (E) e Dr. Tomás R. Guilarte (D) no Laboratório de Cérebro, Comportamento e Meio Ambiente da Universidade Internacional da Flórida. Guilarte e Martínez Pérez publicaram um estudo que descobriu que o TSPO, um biomarcador-chave da inflamação cerebral, pode ajudar a detectar a doença de Alzheimer anos antes do início da perda de memória e de outros sintomas. Crédito: Chris Necuze, Universidade Internacional da Flórida

Para isso, analisaram diferentes regiões do cérebro em várias idades, verificaram o desempenho cognitivo dos camundongos em testes de memória, avaliaram biomarcadores da doença no sangue e investigaram como as células do cérebro estavam respondendo às placas de beta-amiloide.

Os resultados mostraram que o aumento do TSPO apareceu muito cedo, já por volta de 1,5 mês de idade, em uma região do cérebro chamada subículo. Esse aumento ocorreu tanto em machos quanto em fêmeas e apareceu antes de qualquer sinal de perda de memória ou de alterações importantes nos exames do sangue. 

O crescimento dos níveis de TSPO estava ligado ao aumento da quantidade de microglias ativadas, especialmente aquelas que estavam em contato direto com as placas de beta-amiloide. Além disso, foi observado que as microglias em contato com as placas apresentavam níveis de TSPO mais altos do que aquelas que não estavam ligadas às placas. Em contraste, outro tipo de célula cerebral, os astrócitos, também estava ativado, mas não mostrou aumento no TSPO.

Análise do número de microglias, classificação das microglias relevantes para o contato com placas de beta-amiloide (Aβ) e volume de TSPO por microglia em camundongos WT e com a mutação 5XFAD. As imagem mostram as células marcadas com imunofluorescência de Aβ (ciano), TSPO (vermelho) e microglia (Iba-1; azul) no subículo de uma fêmea 5XFAD de 1,5 mês. O painel do meio é a imagem renderizada do Imaris mostrando Aβ (ciano), TSPO (vermelho), microglia sem contato com placas de Aβ (branco) e microglia em contato com placas de Aβ (azul), com o quadrado branco indicando a imagem ampliada apresentada no painel direito.

Por fim, os achados nos camundongos foram comparados com análises de cérebros de pessoas com Alzheimer hereditário devido à mutação PSEN1-E280A. Os resultados confirmaram que o mesmo aumento de TSPO, principalmente nas microglias próximas às placas de beta-amiloide, também acontece nesses casos humanos. Isso fortalece a ideia de que a TSPO pode ser um marcador precoce da inflamação no cérebro com Alzheimer.

Análise da carga de placas beta-amiloide (Aβ) no subículo e hipocampo de camundongos com a mutação para a doença de Alzheimer’s 5XFAD em função da idade.

Um dos maiores desafios no diagnóstico da doença de Alzheimer e no desenvolvimento de terapias eficazes é a identificação precoce do paciente. Esses achados em um modelo pré-clínico de doença de Alzheimer sugerem a possibilidade de implementar a TSPO como um biomarcador precoce de neuroinflamação, como um complemento a outros biomarcadores já estabelecidos. 

Além disso, a descoberta de que os níveis de TSPO aumentaram inicialmente no subículo com a agregação precoce de beta-amiloide sugere que o subículo deve ser uma área de foco em futuros estudos de imagem por TSPO-PET na doença de Alzheimer. 

LEIA MAIS:

Amyloid-β plaque-associated microglia drive TSPO upregulation in Alzheimer’s disease

Daniel A. Martinez-Perez, Jennifer L. McGlothan, Alexander N. Rodichkin, Karam Abilmouna, Zoran Bursac, Francisco Lopera, Carlos Andres Villegas-Lanau and Tomás R. Guilarte.

Acta Neuropathologica. Acta Neuropathol 150, 6 (2025).DOI: 10.1007/s00401-025-02912-4

Abstract: 

Translocator protein 18 kDA (TSPO) imaging using positron emission tomography (PET) is widely used to assess neuroinflammation in Alzheimer’s disease (AD). However, the significance of the increase in brain TSPO levels in AD pathophysiology is not known. Here, we show that in the 5XFAD transgenic mouse model, brain TSPO levels increase in an age-, brain region-, and sex-dependent fashion. TSPO levels were first increased in the subiculum at 1.5 months of age in male and female 5XFAD mice compared to wildtype mice. The TSPO increase in the subiculum of 1.5-month 5XFAD mice coincided with the appearance of Aβ aggregation and increased serum Aβ1-42/Aβ1-40 ratio which occurred prior to increased serum neurofilament light chain (Nfl) levels and well before cognitive function deficits. We also discovered that the brain TSPO increase was driven by an expansion of activated microglia in contact with Aβ-plaques, that also expressed higher TSPO levels per microglia than microglia not in contact with plaques. While overall, astrocytes were highly activated, the increased TSPO signal in the 5XFAD mouse brain did not increase in astrocytes. We also compared the 5XFAD mouse findings to postmortem human brain tissue from early-onset autosomal-dominant Presenilin 1 (PSEN1)-E280A mutation AD cases. The results in PSEN1-E280A cases confirmed the 5XFAD mouse findings relevant to increased TSPO levels and an increase in TSPO per microglia contacting Aβ-plaques. In summary, TSPO is an early biomarker of neuroinflammation in the AD brain that first increases in the subiculum simultaneously with increased Aβ aggregation and serum Aβ1-42/Aβ1-40 ratio. The increased TSPO response in the 5XFAD mouse brain and in the brain from PSEN1-E280A mutation AD cases reflects Aβ-plaque-associated microglia with a high TSPO content. This microglia subtype is likely to promote the progression of AD pathology, neurodegeneration, and cognitive decline and their high TSPO content may serve as a target for TSPO ligand-based therapy.