Nova Molécula Promete Blindar o DNA Das Mitocôndrias Contra Doenças

Cientistas desenvolveram uma nova molécula chamada mTAP que protege o DNA das mitocôndrias, as "usinas de energia" das células, contra danos. Essa molécula age especificamente em pontos frágeis do DNA mitocondrial, impedindo sua destruição e ajudando a manter sua função. Isso pode abrir caminho para novos tratamentos contra doenças genéticas ligadas à perda de energia celular.

As mitocôndrias são estruturas presentes dentro das células que funcionam como verdadeiras "usinas de energia", transformando nutrientes em energia utilizável para as atividades celulares. Mas elas fazem muito mais do que isso: também participam do controle do metabolismo, da comunicação entre as partes da célula e do equilíbrio geral do ambiente celular.

Elas surgiram há cerca de 2 bilhões de anos a partir da união entre uma célula primitiva e uma bactéria, num processo chamado endossimbiose. Diferente de outras partes da célula, as mitocôndrias têm seu próprio DNA, chamado de DNA mitocondrial (ou mtDNA).

Esse DNA é muito menor que o do núcleo da célula, mas é essencial: ele carrega instruções para fabricar proteínas importantes que ajudam na produção de energia. Além disso, o mtDNA pode atuar como um "alarme molecular", alertando o corpo quando há algum tipo de dano celular, ativando o sistema imunológico.

Como todo DNA, o mtDNA pode sofrer danos, especialmente quando a célula está sob estresse, como durante uma infecção ou exposição a toxinas. Um dos tipos mais comuns de dano ocorre quando partes das bases do DNA são removidas, formando os chamados sítios abásicos (ou sítios AP). 

Quando isso acontece, o corpo precisa consertar o problema rapidamente para evitar maiores danos. Um dos principais sistemas de reparo é chamado de BER (reparo por excisão de bases), que envolve enzimas que identificam e substituem essas partes danificadas.

No entanto, se o mtDNA for muito danificado e não conseguir ser reparado, ele pode ser destruído pela própria célula, o que afeta a produção de energia. Isso pode levar a doenças genéticas graves conhecidas como síndromes de depleção de mtDNA, nas quais há uma grande perda de DNA mitocondrial nos tecidos afetados. Infelizmente, até hoje, não há medicamentos eficazes que evitem essa perda em situações de estresse.

Para tentar resolver esse problema, pesquisadores criaram uma molécula chamada mTAP, uma sonda química projetada especificamente para entrar nas mitocôndrias e se ligar aos sítios AP do mtDNA.

A ideia é que, ao se ligar a esses locais danificados, o mTAP evita que eles sejam cortados ou removidos, o que pode impedir a degradação do DNA mitocondrial.

A sonda solúvel em água mTAP, direcionada às mitocôndrias, reage exclusivamente com locais abásicos mitocondriais, permitindo a manipulação dos níveis de DNA mitocondrial sob estresse genotóxico.

Em experimentos, os cientistas mostraram que o mTAP atua apenas nas mitocôndrias, sem afetar o DNA do núcleo, o que é muito importante para evitar efeitos colaterais.

Eles também demonstraram que, ao usar o mTAP, as células foram capazes de manter níveis mais estáveis de mtDNA e de suas mensagens genéticas (transcrições), mesmo sob condições que normalmente causariam sua perda.

Além disso, o mTAP não interfere com a replicação (cópia) do mtDNA nem causa novos danos, ou seja, é uma ferramenta promissora para proteger o DNA mitocondrial sem causar prejuízos adicionais.

Essa descoberta pode abrir caminho para novas estratégias terapêuticas para doenças mitocondriais e outras condições relacionadas ao estresse celular. 

Os cientistas desenvolveram uma técnica para medir com precisão quanto da nova molécula protetora (chamada mTAP) se liga ao DNA das mitocôndrias. A) Primeiro, eles separaram cuidadosamente o DNA mitocondrial (mtDNA) do DNA do núcleo da célula (nDNA). B-C)Depois, ambos os tipos de DNA foram quebrados em pedaços menores e analisados com instrumentos altamente sensíveis, capazes de detectar até quantidades minúsculas da substância ligada ao DNA. E) O resultado mostrou que o mTAP se liga quase exclusivamente ao DNA mitocondrial, e não ao DNA do núcleo, o que é importante porque indica que a molécula atua de forma específica e segura. Essa descoberta reforça o potencial do mTAP como uma ferramenta precisa para proteger o DNA das mitocôndrias sem interferir em outras partes da célula.

LEIA MAIS:

Mitochondria-Targeting Abasic Site-Reactive Probe (mTAP) Enables the Manipulation of Mitochondrial DNA Levels

Dr. Anal Jana, Yu-Hsuan Chen, and Dr. Linlin Zhao

Angewandte Chemie International Edition, 15 July 2025, e202502470

https://doi.org/10.1002/anie.202502470

Abstract: 

Mitochondrial DNA (mtDNA) encodes essential genes for mitochondrial and cellular functions and acts as a cell signaling molecule in innate immune and inflammatory responses. Defects in mtDNA are implicated in a range of mitochondrial disorders and human diseases. Currently, no chemical strategy exists to prevent mtDNA loss under genotoxic stress. To address this, we developed a mitochondria-targeting probe (mTAP) that selectively reacts with key mtDNA repair intermediates–abasic (AP) sites. We confirmed that mTAP forms oxime conjugates exclusively with mitochondrial AP sites without conjugation with nuclear AP sites. Upon mTAP conjugation, DNA substrates containing AP sites were resistant to cleavage by AP endonuclease (APE1) and mitochondrial extracts. This conjugation significantly reduced the DNA-binding affinity of APE1 without affecting the DNA-binding activity of a mtDNA-packaging factor, mitochondrial transcription factor A (TFAM). Importantly, cellular experiments demonstrated that mTAP treatment alleviated the decrease in mtDNA and transcription product levels induced by mitochondrial AP site damage. Functional assays also demonstrated that mTAP treatment did not compromise mtDNA replication activity or increase the overall mtDNA damage level. These findings highlight the potential of mTAP as a valuable chemical tool to modulate mtDNA levels under genotoxic stress.