Do Vírus à Autoimunidade: A Peça Que Faltava No Quebra-Cabeça dos Coágulos Pós-Vacina Contra COVID-19

O estudo demonstrou que os raros casos de coágulos associados à vacina de vetor adenoviral parecem surgir quando, em pessoas com uma predisposição genética específica, um anticorpo inicialmente direcionado contra uma proteína do adenovírus sofre uma pequena alteração e passa a atacar o fator plaquetário 4 do próprio organismo. Essa descoberta identifica, pela primeira vez, o possível mecanismo molecular exato por trás da condição e explica por que ela é tão rara.

A trombose com trombocitopenia induzida por vacina é uma condição extremamente rara que foi observada após algumas vacinas contra a COVID-19 feitas com vetor adenoviral. Vetor adenoviral significa que a vacina usa uma versão modificada e inofensiva de um vírus comum, chamado adenovírus, para ensinar o corpo a reconhecer o coronavírus. 

Em pouquíssimos casos, algumas pessoas desenvolveram coágulos sanguíneos acompanhados de queda no número de plaquetas, que são células responsáveis pela coagulação do sangue.

Estudos anteriores já haviam mostrado que esses casos envolvem anticorpos, proteínas de defesa produzidas pelo sistema imunológico, que atacam uma proteína do próprio organismo chamada fator plaquetário 4. Essa proteína é liberada pelas plaquetas durante a coagulação. O problema é que, quando os anticorpos se ligam a ela de forma inadequada, podem ativar excessivamente as plaquetas, desencadeando formação de coágulos. 

O que ainda não se sabia era: por que o sistema imunológico começaria a produzir esses anticorpos contra algo do próprio corpo?

Para responder a essa pergunta, os pesquisadores analisaram amostras de sangue de mais de 100 pacientes que desenvolveram essa condição rara. Eles estudaram detalhadamente a estrutura dos anticorpos presentes nessas pessoas. Isso foi feito identificando a sequência de aminoácidos, os “blocos de construção” das proteínas, que formavam esses anticorpos. 

Também sequenciaram os genes responsáveis por produzir a parte dos anticorpos que reconhece os alvos. Essa região é a mais variável e funciona como uma “fechadura” moldada para encaixar em uma “chave” específica.

Os cientistas procuravam descobrir se havia alguma característica genética em comum entre esses pacientes. Eles encontraram que muitos deles compartilhavam uma mesma variante genética que influencia a produção da cadeia leve do anticorpo, uma das duas partes que formam sua estrutura. 

Além disso, observaram que essa variante sofria uma pequena alteração adquirida ao longo da resposta imune. Essa alteração muda apenas um aminoácido, mas foi suficiente para modificar o comportamento do anticorpo.

Em seguida, os pesquisadores investigaram se alguma proteína do adenovírus usado na vacina poderia estar envolvida no processo inicial.

Para isso, compararam a capacidade de ligação dos anticorpos tanto ao fator plaquetário 4 quanto a diferentes proteínas do adenovírus. Eles testaram proteínas isoladas do vírus, em vez do vírus inteiro, para identificar com precisão qual parte poderia estar desencadeando a resposta.

Os resultados mostraram algo muito específico: apenas os anticorpos que reconheciam uma proteína interna do adenovírus, chamada proteína VII, apresentavam características semelhantes aos anticorpos que atacavam o fator plaquetário 4. Isso sugeriu que o sistema imunológico pode ter começado reagindo contra essa proteína viral e, após a pequena mutação adquirida, passou a reconhecer erroneamente a proteína do próprio corpo.

Para confirmar essa hipótese, os pesquisadores modificaram experimentalmente um dos anticorpos patogênicos, revertendo aquela pequena alteração genética à sua forma original. Quando fizeram isso, o anticorpo perdeu sua capacidade de causar ativação das plaquetas e passou a se ligar preferencialmente à proteína do vírus, não mais à proteína humana.

Esse experimento foi crucial porque demonstrou diretamente que aquela pequena mudança molecular foi responsável por redirecionar o alvo do anticorpo.

Os autores concluem que a condição ocorre quando três fatores coincidem: a presença de uma variante genética específica, a exposição à proteína do adenovírus e o surgimento dessa pequena alteração adquirida no anticorpo. Trata-se, portanto, de um evento extremamente raro que depende de uma combinação genética e imunológica muito particular.

Dra. Jing Jing Wang e Professor Tom Gordon, Investigadores Principais da Universidade Flinders e da SA Pathology no Laboratório de Proteômica da Flinders, FHMRI. Crédito: Universidade Flinders

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Adenoviral Inciting Antigen and Somatic Hypermutation in VITT

Jing Jing Wang, Linda Schönborn, Theodore E. Warkentin, Luisa Müller, 

Thomas Thiele, Lena Ulm, Uwe Völker, Sabine Ameling, Sören Franzenburg, 

Lars Kaderali, Ana Tzvetkova, Alex Colella, Tim Chataway, Chee Wee Tan, 

Bridie Armour, Alexander Troelnikov, Lucy Rutten, James McCluskey, 

Roland Zahn,  Tom P. Gordon, and Andreas Greinacher

N Engl J Med 2026; 394 :669 -683, Published February 11, 2026

DOI: 10.1056/NEJMoa2514824

Abstract:

Vaccine-induced immune thrombocytopenia and thrombosis (VITT) is a rare prothrombotic complication that occurs after adenoviral vector–based vaccination against coronavirus disease 2019; in rare cases, it can also occur after natural adenovirus infection. VITT is mediated by platelet-activating antibodies against the highly cationic protein platelet factor 4 (PF4). The underlying inciting antigen trigger and immunopathogenesis remain unknown.

We used antibody proteomics to determine the amino acid sequences of anti-PF4 antibodies from 21 patients with VITT and sequenced the genes encoding the immunoglobulin light-chain hypervariable region from 100 patients with VITT. To identify an adenoviral trigger, we used the antigen-binding fingerprints of anti-PF4 and anti–adenovirus protein antibodies to identify a shared serum clonotype and subsequently used adenovirus protein peptides and recombinant anti-PF4 VITT antibodies to map the mimicking linear epitope. Genomic and proteomic profiling of VITT antibodies revealed a shared immunoglobulin light-chain allele, IGLV3-21*02 or 03, harboring a critical somatic hypermutation, K31E. Only antibodies purified against adenoviral core protein VII (pVII) contained anti-PF4 species matching the VITT fingerprint; antibodies against intact virions or other adenoviral proteins did not. Cross-reactive IgGs were mapped to a basic linear epitope on pVII. A pathogenic anti-PF4 VITT antibody, back-mutated to germline (K31), lost its prothrombotic activity in vitro and in vivo and preferentially bound pVII, a finding that directly supported the role of the hypermutation in the antigenic shift from adenovirus pVII to PF4. The results of our study indicate that VITT occurs when, in persons with immunoglobulin light-chain allele IGLV3-2102 or *03, a specific somatic hypermutation develops that affects antibodies that recognize a specific epitope on the adenoviral core protein pVII, which results in misdirection of antibody targeting toward PF4. (Funded by Deutsche Forschungsgemeinschaft and others; German Clinical Trials Register number, DRKS00025738; EU Post-Authorization Study Register number, EUPAS45098.)