Microglias: O Exército Secreto Que Protege o Cérebro Do Alzheimer

Cientistas descobriram que a microglia, célula de defesa do cérebro, precisa do receptor ADGRG1 para eliminar placas tóxicas de beta-amiloide ligadas ao Alzheimer. Esse receptor ativa genes que aumentam a capacidade de limpeza celular, protegendo neurônios e memória. Sem ele, as placas se acumulam rapidamente, acelerando a progressão da doença. A descoberta pode levar a novos tratamentos que fortaleçam a microglia e desacelerem o avanço do Alzheimer.

A doença de Alzheimer é uma condição neurodegenerativa progressiva que afeta principalmente a memória, o pensamento e o comportamento. Ela ocorre quando proteínas anormais, como a beta-amiloide e a tau, se acumulam no cérebro, formando placas e emaranhados que prejudicam a comunicação entre os neurônios e levam à sua morte. 

Com o tempo, essa destruição compromete funções cognitivas e atividades do dia a dia, evoluindo de esquecimentos leves para perdas graves de memória, desorientação e dificuldades motoras. É a forma mais comum de demência e não possui cura, mas pesquisas buscam formas de retardar ou impedir sua progressão.

Pesquisadores da University of California, USA, descobriram um mecanismo-chave que ajuda o cérebro a se defender da doença de Alzheimer. O foco está em um tipo especial de célula imunológica que vive no cérebro, chamada microglia. 

Essas células atuam como “faxineiros” do sistema nervoso: elas identificam, engolem e destroem resíduos, microrganismos e proteínas anormais. Entre essas proteínas está a beta-amiloide, que pode se acumular e formar placas tóxicas associadas ao Alzheimer.

Quando essas placas não são eliminadas, elas danificam neurônios e contribuem para perda de memória, dificuldade de raciocínio e outros sintomas da doença.

A nova pesquisa mostrou que a microglia só consegue cumprir bem essa função quando possui em sua superfície um receptor específico chamado ADGRG1. Esse receptor funciona como uma espécie de “interruptor” que ativa um programa interno de limpeza celular. Ele aciona um fator de transcrição conhecido como MYC, uma proteína que regula quais genes estão ativos dentro da célula. 

A ativação do MYC aumenta a produção de proteínas ligadas à fagocitose (o processo de “engolir” partículas nocivas) e à atividade dos lisossomos, que são estruturas internas responsáveis por quebrar e reciclar o material capturado.

Quando o receptor ADGRG1 está presente e ativo, a microglia consegue eliminar as placas de beta-amiloide com eficiência, reduzindo a quantidade e o tamanho desses depósitos e ajudando a manter os sintomas da doença mais leves. Porém, quando o receptor está ausente ou funciona mal, a microglia perde grande parte dessa capacidade. 

Em experimentos com modelos animais da doença de Alzheimer, a falta do receptor ADGRG1 levou a um rápido aumento das placas, maior perda de neurônios e piora significativa nas habilidades cognitivas, como memória e aprendizagem.

Os cientistas também analisaram dados de estudos anteriores com cérebros humanos. Eles observaram que, em pessoas que morreram com Alzheimer em estágio leve, a microglia tinha altos níveis de ADGRG1, sugerindo que as células ainda estavam conseguindo controlar a doença. Já em casos graves, a quantidade desse receptor era muito baixa e as placas estavam muito mais espalhadas.

O receptor ADGRG1 pertence a uma família de receptores chamada “receptores acoplados à proteína G”, que já são alvos comuns no desenvolvimento de medicamentos para outras doenças.

Isso aumenta a possibilidade de criar terapias capazes de ativar ou imitar a ação desse receptor, fortalecendo a microglia para que ela consiga combater a beta-amiloide de forma mais eficaz.

Em outras palavras, a descoberta abre caminho para estratégias que não apenas tratem os sintomas, mas também ajudem o próprio cérebro a se defender, mantendo suas “células faxineiras” em pleno funcionamento por mais tempo.

LEIA MAIS:

G-protein-coupled receptor ADGRG1 drives a protective microglial state in Alzheimer's disease through MYC activation

Beika Zhu, Andi Wangzhou, Diankun Yu, Tao Li, Rachael Schmidt, Stacy L. De Florencio, Lauren Chao, Alicia L. Thurber, Minqi Zhou, Zeina Msheik, Yonatan Perez, Lea T. Grinberg, Salvatore Spina, Richard M. Ransohoff, Arnold R. Kriegstein, William W. Seeley, Tomasz Nowakowski, and  Xianhua Piao

Neuron. July 25, 2025

DOI: 10.1016/j.neuron.2025.06.020 

Abstract: 

Germline genetic architecture of Alzheimer’s disease (AD) indicates microglial mechanisms of disease susceptibility and outcomes. However, the mechanisms enabling protective microglial responses remain elusive. Here, we investigate the role of microglial ADGRG1, an adhesion G-protein-coupled receptor (aGPCR) specifically expressed in yolk-sac-derived microglia, in AD pathology using the 5xFAD mouse model. Transcriptomic analyses reveal that ADGRG1 activates the transcription factor MYC, leading to upregulation of genes involved in homeostasis, phagocytosis, and lysosomal functions, thereby promoting a protective microglial state. We demonstrate that deletion of Adgrg1 in microglia impairs MYC activation, resulting in increased amyloid-beta deposition, exacerbated neuronal loss, and cognitive deficits. Functional assays in mouse models and human embryonic stem cell-derived microglia confirm that ADGRG1 is required for Aβ phagocytosis. These findings uncover a GPCR-mediated pathway that drives a protective microglial state via MYC activation, suggesting potential therapeutic strategies to alleviate AD progression by enhancing microglial functional competence.