Esquizofrenia: Estudo Global Identifica Genes-Chave Da Doença
- Lidi Garcia
- 16 de set.
- 4 min de leitura
A esquizofrenia é um transtorno mental grave que tem forte relação com a genética. Em vez de ser causada por um único gene, ela resulta da combinação de muitas variações diferentes no DNA, algumas muito comuns e outras bem raras. Estudos recentes analisando milhares de pessoas identificaram genes ligados à comunicação entre neurônios e à organização do DNA que aumentam o risco da doença. Essas descobertas ajudam os cientistas a entender melhor a biologia da esquizofrenia e podem abrir caminho para novos tratamentos no futuro.
A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico grave e bastante complexo. Ela não se manifesta da mesma maneira em todas as pessoas, mas em geral causa alterações no comportamento, na forma de pensar e na maneira como a pessoa percebe o mundo ao redor. Muitos pacientes convivem com sintomas que podem durar a vida inteira, e os medicamentos disponíveis atualmente, chamados de antipsicóticos, nem sempre conseguem resolver todos os problemas.
Pesquisas mostram que a esquizofrenia tem uma forte ligação com fatores genéticos. Isso significa que não existe um único gene responsável, mas sim milhares de pequenas variações espalhadas pelo DNA que, somadas, aumentam a probabilidade de uma pessoa desenvolver a doença.
Essas variações comuns, que aparecem em uma parcela significativa da população, já explicam uma parte considerável do risco de esquizofrenia. Estudos muito grandes, envolvendo dezenas de milhares de pessoas, já conseguiram identificar quase trezentas regiões no genoma humano associadas à doença.
Mas não são apenas as variações comuns que importam. Existem também alterações genéticas mais raras, que aparecem em pouquíssimas pessoas, mas que podem ter um impacto muito maior no risco de esquizofrenia. Algumas dessas alterações raras envolvem “quebras” ou “perdas” em pedaços do DNA, que podem incluir vários genes ao mesmo tempo.
Outras envolvem mutações específicas que atrapalham o funcionamento normal de certas proteínas essenciais para o cérebro. Um exemplo já bem estabelecido é o gene NRXN1, que participa da comunicação entre os neurônios.
Pesquisas recentes têm mostrado que muitas dessas alterações genéticas raras afetam genes ligados a funções fundamentais do cérebro, como a comunicação entre os neurônios através da substância química chamada glutamato e a regulação de quais genes estão ativos ou inativos em cada momento. Esse tipo de descoberta é importante porque ajuda os cientistas a entender melhor os mecanismos biológicos que podem estar por trás da esquizofrenia.
Um grande esforço internacional chamado SCHEMA, que reuniu dados genéticos de dezenas de milhares de pessoas com esquizofrenia e de voluntários sem a doença, identificou um grupo pequeno de genes que parecem ter uma relação muito forte com o transtorno.
Esses genes não apenas aumentam o risco de esquizofrenia, mas também aparecem em outros problemas do desenvolvimento, como deficiência intelectual. Isso sugere que parte da biologia da esquizofrenia se sobrepõe a outros distúrbios neurológicos e psiquiátricos. Como os genes STAG1, SLC6A1, ZMYND11, and CGREF1, que foram anteriormente associados com autismo, epilepsia e atraso no desenvolvimento.
No estudo mais recente, os cientistas fizeram a maior análise já realizada do exoma, que é a parte do DNA que contém as instruções para produzir proteínas. Eles examinaram quase trinta mil pessoas com esquizofrenia e mais de cem mil pessoas sem a doença. A partir dessa enorme base de dados, conseguiram confirmar a importância de alguns genes já conhecidos e, ao mesmo tempo, descobrir novos candidatos relacionados ao risco de esquizofrenia.
Os genes identificados foram:
STAG1: está ligado à organização da cromatina, que é a forma como o DNA fica enrolado e guardado dentro da célula. Se esse processo não funciona direito, pode atrapalhar o controle de quais genes são ativados ou desligados.
ZNF136: é um gene que ajuda a controlar a atividade de outros genes. Se houver falhas, isso pode afetar processos importantes no cérebro.
SLC6A1: relacionado ao transporte do neurotransmissor GABA, que ajuda a acalmar a atividade dos neurônios. Alterações aqui podem causar desequilíbrios entre excitação e inibição no cérebro.
PCLO: participa da comunicação entre neurônios nas sinapses, os pontos de contato por onde passam as mensagens no cérebro.
ZMYND11: ajuda no controle de como os genes são lidos e usados. Problemas nesse gene podem impactar várias funções cerebrais.
BSCL2: importante para a estrutura e saúde dos neurônios.
KLC1: atua no transporte de proteínas dentro das células nervosas, essencial para manter os neurônios funcionando bem.
CGREF1: participa de processos de crescimento e sobrevivência celular.
Entre eles estão genes ligados ao transporte de substâncias químicas no cérebro, à organização da cromatina (a estrutura que envolve e organiza o DNA dentro das células) e a outros processos essenciais para a comunicação entre os neurônios e também o controle de quais genes ficam ativos. Quando algo dá errado em um ou mais desses pontos, pode contribuir para o risco de desenvolver esquizofrenia.
Essas descobertas reforçam a ideia de que a esquizofrenia não tem uma causa única, mas resulta da combinação de muitas alterações genéticas diferentes, cada uma contribuindo com um pequeno ou grande efeito.
Ao mapear esses genes e suas funções, os cientistas começam a desenhar um quadro mais detalhado da neurobiologia da doença. Isso abre caminho para o desenvolvimento de novos tratamentos no futuro, mais precisos e direcionados, que possam agir nas raízes biológicas do transtorno, e não apenas nos sintomas.
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Whole-exome sequencing analysis identifies risk genes for schizophrenia
Sophie L. Chick, Peter Holmans, Darren Cameron, Detelina Grozeva, Rebecca Sims, Julie Williams, Nicholas J. Bray, Michael J. Owen, Michael C. O’Donovan, James T. R. Walters, and Elliott Rees
Nature Communications, volume 16, Article number: 7102 (2025)
Abstract:
Rare coding variants across many genes contribute to schizophrenia liability, but they have only been implicated in 12 genes at exome-wide levels of significance. To increase power for gene discovery, we analyse exome-sequencing data for rare coding variants in a new sample of 4650 schizophrenia cases and 5719 controls, and combine these with published sequencing data for a total of 28,898 cases, 103,041 controls and 3444 proband-parent trios. We identify associations for STAG1 and ZNF136 at exome-wide significance, genes that were previously implicated in schizophrenia by the SCHEMA study at a false discovery rate of 5%. We also find associations at a false discovery rate of 5% for six genes that did not pass this statistical threshold in the SCHEMA study (SLC6A1, PCLO, ZMYND11, BSCL2, KLC1 and CGREF1). Among these genes, SLC6A1 and KLC1 are associated with damaging missense variants alone. STAG1, SLC6A1, ZMYND11 and CGREF1 are also enriched for rare coding variants in other developmental and psychiatric disorders. Moreover, STAG1 and KLC1 have fine-mapped common variant signals in schizophrenia. These findings provide insights into the neurobiology of schizophrenia, including further evidence suggesting an aetiological role for disrupted chromatin organisation.
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