Depressão Não é Só Emocional: Localizado No Cérebro a Origem Celular Da Depressão

Pesquisadores descobriram que a depressão está ligada a mudanças específicas em dois tipos de células do cérebro: neurônios que regulam emoções e células de defesa chamadas micróglia. Essas alterações afetam tanto a comunicação entre os neurônios quanto o controle da inflamação no cérebro. Isso mostra que a depressão não é apenas emocional, mas envolve mudanças biológicas reais, abrindo caminho para novos tratamentos no futuro.

A depressão maior é uma condição complexa que envolve alterações profundas no funcionamento do cérebro, e avanços recentes na pesquisa científica têm ajudado a esclarecer como essas mudanças acontecem em nível celular e genético. 

Estudos de grande escala mostraram que variantes genéticas associadas à depressão não estão distribuídas de forma aleatória no DNA, mas sim concentradas em regiões que controlam a regulação dos genes, isto é, em áreas responsáveis por ativar ou silenciar a atividade genética.

Para compreender esses mecanismos, cientistas analisaram mais de duzentas mil células do córtex pré-frontal dorsolateral, uma região do cérebro fortemente ligada à regulação das emoções e da tomada de decisões. Foram estudados cérebros de pessoas com depressão e de pessoas sem a doença, utilizando técnicas avançadas que permitem examinar tanto o DNA quanto o RNA em células individuais. 

Esse tipo de abordagem mostrou quais células apresentavam funcionamento alterado na depressão e quais sequências de DNA poderiam estar relacionadas a essas mudanças.

Os resultados apontaram para dois tipos principais de células afetadas. O primeiro é um grupo específico de neurônios chamados excitatórios, localizados em camadas profundas do córtex. Esses neurônios são fundamentais para a comunicação entre diferentes regiões do cérebro e para o equilíbrio das emoções. 

Em pessoas com depressão, esses neurônios mostraram alterações na acessibilidade da cromatina, que é a forma como o DNA se organiza dentro da célula. Essa mudança afeta a ligação de fatores de transcrição, que são proteínas que regulam quais genes são ativados. 

Um dos fatores mais envolvidos foi o NR4A2, que responde a situações de estresse. Essas alterações podem prejudicar a comunicação sináptica, ou seja, a forma como os neurônios trocam informações entre si, algo essencial para manter o humor estável.

Imagem mostra as camadas do cortex de superficias (L1) a profundas (L6). Fonte: Max Planck.

O segundo tipo de célula alterada foi um subtipo de micróglia, que são células responsáveis por manter a saúde do cérebro, regulando a inflamação e eliminando resíduos celulares.

Nessas células, os pesquisadores observaram uma redução na acessibilidade de regiões de DNA ligadas a fatores de transcrição que controlam a resposta imunológica. Isso significa que a depressão não afeta apenas a comunicação entre neurônios, mas também processos fundamentais de defesa e equilíbrio do sistema nervoso.

Célula Micróglia

Essas descobertas só foram possíveis graças a coleções raras de tecidos cerebrais doados por pessoas com e sem condições psiquiátricas. O trabalho revelou, pela primeira vez de forma tão clara, quais tipos específicos de células cerebrais estão envolvidos na depressão e como variações genéticas podem aumentar o risco da doença, desorganizando tanto a comunicação neural quanto os mecanismos de defesa imunológica.

De forma geral, essa pesquisa reforça a ideia de que a depressão não é apenas uma questão emocional ou psicológica, mas sim uma condição biológica concreta, com mudanças reais e mensuráveis no cérebro.

O próximo passo dos cientistas é investigar como essas alterações celulares afetam o funcionamento global do cérebro e, principalmente, se o direcionamento terapêutico para esses tipos específicos de células pode levar ao desenvolvimento de tratamentos mais eficazes no futuro.

LEIA MAIS:

Single-nucleus chromatin accessibility profiling identifies cell types and functional variants contributing to major depression

Anjali Chawla, Doruk Cakmakci, Laura M. Fiori, Wenmin Zang, Malosree Maitra, Jennie Yang, Dariusz Żurawek, Gabriella Frosi, Reza Rahimian, Haruka Mitsuhashi, Maria Antonietta Davoli, Ryan Denniston, Gary Gang Chen, Volodymyr Yerko, Deborah Mash, Kiran Girdhar, Schahram Akbarian, Naguib Mechawar, Matthew Suderman, Yue Li, Corina Nagy, and Gustavo Turecki 

Nature Genetics, volume 57, pages 1890–1904 (2025)

DOI https://doi.org/10.1038/s41588-025-02249-4

Abstract: 

Genetic variants associated with major depressive disorder (MDD) are enriched in the regulatory genome. Here, we investigate gene-regulatory mechanisms underlying MDD compared to neurotypical controls by combining single-cell chromatin accessibility with gene expression in over 200,000 cells from the dorsolateral prefrontal cortex of 84 individuals. MDD-associated alterations in chromatin accessibility were prominent in deep-layer excitatory neurons characterized by transcription factor (TF) motif accessibility and binding of NR4A2, an activity-dependent TF reactive to stress. The same neurons were enriched for MDD-associated genetic variants, disrupting TF binding sites linked to genes that likely affect synaptic communication. Furthermore, a gray matter microglia cluster exhibited decreased accessibility in individuals with MDD at binding sites bound by TFs known to regulate immune homeostasis. Finally, we identified gene-regulatory effects of MDD-risk variants using sequence-based accessibility predictions, donor-specific genotypes and cell-based assays. These findings shed light on the cell types and regulatory mechanisms through which genetic variation may increase the risk of MDD.