Depressão Inflamatória: Por Que Alguns Pacientes Não Melhoram Com Antidepressivos

Nem toda depressão é igual. Em uma parte dos pacientes, a doença está ligada a um estado de inflamação crônica no corpo, que afeta diretamente o funcionamento do cérebro e reduz a capacidade de sentir prazer. Este estudo mostrou que medicamentos anti-inflamatórios podem ajudar a reduzir os sintomas depressivos e a anedonia em pessoas com inflamação elevada no sangue. Considerar a inflamação como parte do diagnóstico pode ser essencial para melhorar os tratamentos da depressão no futuro.

A depressão é um dos transtornos mentais mais comuns e incapacitantes no mundo, afetando centenas de milhões de pessoas em diferentes idades e contextos sociais. Ela é caracterizada por sintomas persistentes como tristeza profunda, perda de interesse ou prazer nas atividades do dia a dia, fadiga, alterações do sono e do apetite, dificuldades de concentração e, em casos mais graves, pensamentos suicidas. 

Do ponto de vista biológico, a depressão não é uma única doença, mas um conjunto de condições que podem ter origens diferentes no cérebro e no corpo. As áreas cerebrais mais frequentemente envolvidas incluem o córtex pré-frontal, responsável pelo controle emocional e tomada de decisões, o hipocampo, essencial para a memória e regulação do estresse, e o sistema de recompensa, que envolve estruturas como o núcleo accumbens e está diretamente ligado à sensação de prazer e motivação. 

Apesar da ampla disponibilidade de antidepressivos, uma grande parcela dos pacientes não apresenta melhora suficiente com os tratamentos tradicionais, o que indica a necessidade urgente de novas abordagens terapêuticas. 

Nas últimas décadas, evidências científicas têm apontado que uma parte significativa dos casos de depressão pode estar associada a alterações no sistema imunológico, dando origem ao conceito de “depressão inflamatória”. Nesse subtipo, o organismo apresenta um estado de inflamação crônica de baixo grau, mesmo na ausência de infecções aparentes. 

A inflamação é uma resposta natural do corpo a lesões ou ameaças, mas quando se torna persistente pode afetar o funcionamento do cérebro. Estudos genéticos, análises amplas de proteínas e moléculas no sangue, experimentos em laboratório e observações clínicas mostram que cerca de um quarto das pessoas com depressão apresenta níveis elevados de marcadores inflamatórios na circulação. 

Um dos mais estudados é a proteína C-reativa, produzida pelo fígado em resposta à inflamação. Níveis elevados dessa proteína têm sido associados não apenas à presença de depressão, mas também ao risco de desenvolver o transtorno no futuro.

Esses sinais inflamatórios no sangue não permanecem restritos ao corpo, pois podem influenciar diretamente o cérebro. Moléculas inflamatórias conseguem alterar a comunicação entre neurônios, reduzir a formação de novas conexões cerebrais e interferir nos sistemas de neurotransmissores, como a serotonina e a dopamina. 

Isso ajuda a explicar por que a inflamação está especialmente associada a sintomas como anedonia, que é a dificuldade ou incapacidade de sentir prazer, e a alterações chamadas neurovegetativas, que incluem mudanças no sono, apetite e energia. Estudos experimentais em humanos mostram que a ativação artificial do sistema imunológico, mesmo em pessoas saudáveis, pode induzir sintomas depressivos temporários, reforçando a relação causal entre inflamação e humor.

Diante dessas descobertas, pesquisadores passaram a investigar se medicamentos com ação anti-inflamatória poderiam ajudar no tratamento da depressão, especialmente em pessoas com sinais claros de inflamação. Estudos anteriores mostraram que esses medicamentos podem reduzir sintomas depressivos em pacientes que já possuem doenças inflamatórias, como artrite reumatoide. 

No entanto, os resultados foram inconsistentes quando esses tratamentos foram testados em pessoas com depressão sem outras doenças físicas associadas. Uma das principais hipóteses para esses resultados contraditórios é que muitos estudos não selecionaram especificamente pacientes com inflamação elevada, o grupo que teoricamente teria maior chance de se beneficiar desse tipo de intervenção. Outra limitação importante foi a falta de foco em sintomas específicos, como a anedonia, que parece estar mais diretamente ligada à inflamação do que a depressão como um todo.

Com o objetivo de esclarecer essas questões, os pesquisadores realizaram uma revisão sistemática e uma meta-análise, que são métodos científicos usados para reunir, avaliar criticamente e combinar os resultados de vários estudos independentes. 

Nesse tipo de análise, apenas estudos com metodologia rigorosa são incluídos, permitindo conclusões mais confiáveis do que aquelas baseadas em um único experimento. Os autores selecionaram exclusivamente ensaios clínicos randomizados, que são considerados o padrão ouro da pesquisa clínica, nos quais os participantes são distribuídos aleatoriamente para receber o medicamento ativo ou um placebo, substância sem efeito terapêutico.

Os estudos incluídos analisaram o efeito de medicamentos anti-inflamatórios em pessoas com diagnóstico de depressão que apresentavam sinais objetivos de inflamação no sangue, principalmente níveis elevados de proteína C-reativa. 

Além disso, os pesquisadores garantiram que os participantes não tivessem outras doenças médicas inflamatórias, para isolar o efeito da inflamação associada à própria depressão. As bases de dados científicas internacionais foram amplamente pesquisadas, e os dados foram avaliados de forma independente por diferentes revisores, reduzindo o risco de erros ou vieses.

Ao analisar os resultados combinados de onze estudos, os pesquisadores observaram que os tratamentos anti-inflamatórios reduziram tanto a anedonia quanto a gravidade geral dos sintomas depressivos em pessoas com inflamação elevada. Isso significa que esses pacientes apresentaram melhora na capacidade de sentir prazer e uma diminuição dos sintomas depressivos como um todo. 

No entanto, não foram observadas diferenças claras nas taxas de remissão completa da doença ou na resposta clínica global, o que sugere que os efeitos, embora relevantes, não são suficientes para levar todos os pacientes à recuperação total. Importante destacar que os resultados foram consistentes independentemente da idade, sexo ou tipo específico de medicamento anti-inflamatório utilizado.

Esses achados reforçam a ideia de que a depressão inflamatória representa um subtipo específico do transtorno depressivo, que pode exigir estratégias de tratamento personalizadas. Ignorar o estado inflamatório dos pacientes pode explicar por que muitos estudos anteriores chegaram a conclusões contraditórias sobre a eficácia de medicamentos anti-inflamatórios na depressão.

Ao identificar quais pessoas realmente apresentam inflamação elevada, torna-se possível direcionar melhor os tratamentos e avançar em direção a uma medicina mais personalizada, na qual a biologia individual orienta as decisões terapêuticas.

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Effect of Anti-Inflammatory Treatment on Depressive Symptom Severity and Anhedonia in Depressed Individuals With Elevated Inflammation: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials

Naoise Mac Giollabhui, Annelise A. Madison, Emma Lenoel Quang, Andrew H. Miller, and Richard T. Liu

American Journal of Psychiatry. In Advance. 9 December 2025

https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20241115

Abstract:

Studies evaluating the effect of anti-inflammatory treatment on depressive symptom severity and anhedonia in depressed individuals report mixed results. In this preregistered systematic review and meta-analysis, the authors evaluated whether anti-inflammatory treatments, compared to placebo, reduce anhedonia and depressive symptom severity in depressed individuals with an inflammatory phenotype. The authors included randomized controlled trials of pharmacological anti-inflammatory treatments that assessed anhedonia or depressive symptom severity and recruited depressed individuals with an inflammatory phenotype or measured baseline inflammatory biomarkers that permitted post hoc analysis. A search was conducted in February 2025 of MEDLINE, Embase, Web of Science Core Collection, Cochrane Central Register of Controlled Trials, ClinicalTrials.gov, and PsycINFO. Multiple reviewers independently applied criteria, and discrepancies were resolved via consensus. Two reviewers independently extracted data and cross-checked for errors. In randomized controlled trials (k=11) using an established cutoff for elevated inflammation (C-reactive protein ≥2 mg/L), both anhedonia (Hedges’ g=0.40, 95% CI=0.08, 0.71) and depressive symptoms (Hedges’ g=0.35, 95% CI=0.05, 0.64) were reduced, but no differences in treatment response (relative risk=1.28, 95% CI=0.997, 1.64) or remission rates (relative risk=1.18, 95% CI=0.71, 1.95) were observed. Results did not vary by clinical, interventional, or demographic characteristics. Anti-inflammatory treatments may be safe and effective at reducing depressive symptoms and anhedonia in depressed individuals with heightened inflammation. Not accounting for inflammatory status may help explain prior mixed findings.