Células de Defesa do Cérebro Podem Controlar o Início da Puberdade

Pesquisadores descobriram que células de defesa do cérebro chamadas microglia ajudam a controlar o início da puberdade e a fertilidade. Essas células utilizam uma proteína chamada RANK para se comunicar com neurônios que ativam o sistema hormonal reprodutivo. Quando essa proteína não funciona corretamente, o processo que inicia a puberdade pode falhar, levando a baixos níveis de hormônios sexuais e infertilidade.

Durante muito tempo, os cientistas acreditaram que o início da puberdade era controlado apenas por neurônios, as células do cérebro responsáveis por transmitir sinais elétricos e químicos. No entanto, um novo estudo revelou algo surpreendente: células do sistema imunológico que vivem dentro do cérebro também participam desse processo. Essa descoberta mostra que a fertilidade humana depende de uma cooperação muito mais complexa entre diferentes tipos de células do que se imaginava.

O início da puberdade começa em uma pequena região do cérebro chamada hipotálamo, que funciona como um centro de controle para várias funções do corpo, como temperatura, fome e hormônios. Nesse local existem neurônios especializados que liberam uma substância química que envia sinais para outra glândula localizada na base do cérebro, chamada hipófise. 

A hipófise, por sua vez, libera hormônios na corrente sanguínea que estimulam os ovários ou testículos, iniciando o desenvolvimento sexual e a produção de hormônios como estrogênio e testosterona. Esse sistema de comunicação entre cérebro e órgãos reprodutivos funciona como uma cadeia de mensagens que coordena o crescimento e a fertilidade.

Os pesquisadores descobriram que, além dos neurônios, um outro tipo de célula também participa desse sistema: a microglia. Essas células fazem parte do sistema de defesa do cérebro. Elas patrulham o tecido nervoso em busca de ameaças, como infecções ou células danificadas, e também ajudam a “limpar” resíduos e reorganizar conexões entre neurônios. 

Até pouco tempo atrás, acreditava-se que a microglia apenas protegia o cérebro, mas o novo estudo mostrou que ela também ajuda a regular funções hormonais importantes.

O funcionamento dessa regulação envolve uma proteína chamada RANK. Proteínas são moléculas que desempenham diversas funções dentro das células, funcionando muitas vezes como interruptores ou mensageiros. 

Os cientistas observaram que a microglia usa essa proteína para se comunicar com os neurônios responsáveis por iniciar o processo reprodutivo. Quando os pesquisadores removeram essa proteína em experimentos com camundongos, o sistema hormonal deixou de funcionar corretamente: os níveis de hormônios sexuais caíram, os órgãos reprodutivos não se desenvolveram normalmente e os animais não passaram pela puberdade.

Microglia

Para entender como isso acontece, os cientistas analisaram o cérebro dos animais usando técnicas de estudo de genes e microscopia avançada. Eles observaram que, sem a proteína RANK, as células de microglia não funcionavam corretamente. Isso alterava a estrutura de uma região do cérebro onde os neurônios que controlam a reprodução liberam seus sinais. 

Normalmente, a microglia ajuda a reorganizar pequenas extensões dos neurônios, um processo comparável à poda de galhos em uma árvore para que ela cresça melhor. Sem essa “manutenção”, os neurônios não conseguem responder adequadamente aos sinais químicos que ativam o início da puberdade.

Os pesquisadores também investigaram se esse mecanismo poderia existir em seres humanos. Para isso, analisaram o material genético de pacientes que apresentam uma condição rara em que a puberdade não acontece ou ocorre muito tarde. Esse problema está associado à infertilidade e a níveis muito baixos de hormônios sexuais. 

Em alguns desses pacientes, os cientistas encontraram alterações no gene responsável por produzir a proteína RANK, sugerindo que o mesmo mecanismo descoberto em animais também pode ocorrer em pessoas.

Essa descoberta abre novas possibilidades para entender problemas de fertilidade e distúrbios hormonais. Além disso, os cientistas suspeitam que as células de defesa do cérebro podem influenciar outros sistemas do corpo que também dependem de sinais hormonais, como aqueles que regulam o estresse, o apetite e a sensação de saciedade. Isso significa que o sistema imunológico do cérebro pode ter um papel muito mais amplo na regulação do organismo do que se imaginava.

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Microglia Rank signaling regulates GnRH neuronal function and the hypothalamic-pituitary-gonadal axis

Alejandro Collado-Sole, Nozha Borjini, Jing Zhai, Francisco Ruiz-Pino, Gonzalo Soria-Alcaide, Cintia Folgueira, Celia García-Vilela, Beatriz Romero-de la Rosa, Victor Lopez, Yassine Zouaghi, An Jacobs, Bella Mora-Romero, Alexandra Barranco, Guillermo Yoldi, Karine Rizzoti, Guadalupe Sabio, Gema Perez-Chacon, Patricia G. Santamaria, Jose Antonio Esteban, Nathalie Journiac, Vincent Prevot, Alberto Pascual, Rafael Fernández-Chacón, Manuel Tena-Sempere, Nelly Pitteloud, and Eva Gonzalez-Suarez

Science. 12 Mar 2026

DOI:10.1126/science.aeb6999

Abstract:

The hypothalamic-pituitary-gonadal axis (HPG) controls pubertal development, sexual maturation, and fertility. We identified a role of hypothalamic microglia in controlling the HPG axis through receptor activator of nuclear factor κβ (Rank) signaling. Whole-body and microglia Rank depletion led to hypogonadotropic hypogonadism (HH) resulting from an alteration in gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neuron function. In addition, we identified rare gene variants of RANK in patients with HH. Transcriptional profiling upon Rank loss revealed defective microglia activation and morphological alterations in the median eminence, decreasing the contacts and engulfment of GnRH terminal projections and impairing GnRH neuronal responses to kisspeptin. Overall, our data uncover the microglia as regulator of GnRH neuronal function through Rank signaling, with potential implications for reproductive maturation and fertility.