Reversão do Alzheimer's: Como Uma Molécula do Metabolismo Pode Proteger a Memória

Este estudo mostrou que uma única molecula, chamada alfa-cetoglutarato de cálcio (CaAKG), melhora a comunicação entre neurônios em um modelo animal da doença de Alzheimer. Por meio de experimentos com camundongos, os pesquisadores demonstraram que essa molécula restaura mecanismos ligados à memória, aumenta a limpeza celular e fortalece conexões cerebrais, indicando seu potencial como estratégia terapêutica para o Alzheimer e o envelhecimento cerebral.

O alfa-cetoglutarato (AKG) é uma substância naturalmente produzida pelo organismo e essencial para a geração de energia nas células. Ele faz parte de um conjunto de reações chamado ciclo do ácido tricarboxílico, que ocorre dentro das mitocôndrias, as “usinas de energia” das células. Pesquisas anteriores demonstraram que o AKG pode aumentar a longevidade e melhorar a saúde em diversos organismos, desde microrganismos até camundongos. 

Esses efeitos despertaram interesse científico sobre seu possível papel na proteção do cérebro durante o envelhecimento e em doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer.

Diversos estudos mostram que alterações no metabolismo energético estão associadas à progressão da doença de Alzheimer. Em particular, a atividade de uma enzima chamada alfa-cetoglutarato desidrogenase, responsável por um passo importante na produção de energia celular, encontra-se reduzida em cérebros afetados pela doença. 

Essa enzima é especialmente abundante em regiões cerebrais ligadas à memória e à aprendizagem, que são justamente as mais afetadas no Alzheimer. Quando sua função é comprometida por estresse oxidativo ou toxinas, ocorre prejuízo na comunicação entre os neurônios, contribuindo para a perda de memória.

Para contornar algumas limitações do AKG comum, os pesquisadores utilizaram uma forma modificada da molécula chamada alfa-cetoglutarato de cálcio (CaAKG). Essa versão é mais estável, absorvida mais lentamente pelo organismo e permanece ativa por mais tempo no sangue. 

Além disso, por ser associada ao cálcio, apresenta melhor biodisponibilidade, o que facilita sua ação nos tecidos, incluindo o cérebro. Estudos anteriores do mesmo grupo já haviam demonstrado que a suplementação com CaAKG aumenta a expectativa de vida e melhora a saúde geral em camundongos.

Neste trabalho, os pesquisadores investigaram se o AKG e o CaAKG poderiam melhorar a comunicação entre neurônios em um modelo animal da doença de Alzheimer. Para isso, foram utilizados camundongos geneticamente modificados (APP/PS1), que desenvolvem alterações cerebrais semelhantes às observadas em pacientes com Alzheimer. 

Configuração típica de eletrofisiologia usada para estudar sinais elétricos relacionados à memória ao longo de longos períodos de tempo. Crédito: NUS Medicine

Os cientistas analisaram fatias do hipocampo desses animais, uma região fundamental para a formação de memórias, e compararam os resultados com camundongos saudáveis.

Um dos principais experimentos realizados avaliou a chamada potenciação de longo prazo, um fenômeno que representa o fortalecimento das conexões entre neurônios após estimulação repetida. Esse processo é considerado um dos principais mecanismos celulares da aprendizagem e da memória. Nos camundongos com Alzheimer, a potenciação de longo prazo estava significativamente reduzida. 

No entanto, após o tratamento com AKG ou CaAKG, os pesquisadores observaram uma melhora marcante nesse fortalecimento sináptico, especialmente em fêmeas, indicando um efeito protetor mais pronunciado nesse grupo.

Para entender como o CaAKG produzia esses efeitos, os pesquisadores analisaram os mecanismos celulares envolvidos. Surpreendentemente, os efeitos não dependeram de um tipo de receptor geralmente associado à memória, o receptor NMDA.

Em vez disso, o CaAKG atuou por meio de outros caminhos, incluindo canais de cálcio do tipo L e receptores AMPA que permitem a entrada de cálcio nos neurônios. Esses sistemas alternativos ajudam a manter a comunicação sináptica mesmo quando os mecanismos tradicionais estão comprometidos pela doença.

Dra. Sheeja Navakkode e Prof. Brian Kennedy, no laboratório do Programa de Pesquisa Translacional em Longevidade Saudável. Crédito: NUS Medicine

Além disso, os cientistas investigaram se o CaAKG influenciava a autofagia, um processo natural de “limpeza celular” que remove componentes danificados e ajuda a manter os neurônios saudáveis. 

Por meio de análises bioquímicas, como Western blot, foi observado um aumento de marcadores associados à autofagia nos cérebros dos camundongos com Alzheimer tratados com CaAKG. Resultados semelhantes foram observados com a rapamicina, uma substância conhecida por estimular a autofagia, sugerindo que esse processo pode ser um dos responsáveis pela melhora da função sináptica.

Outro conjunto de experimentos avaliou a chamada marcação e captura sináptica, um mecanismo relacionado à memória associativa, ou seja, à capacidade de ligar diferentes informações em uma mesma lembrança. Esse processo está prejudicado no Alzheimer, mesmo em fases iniciais da doença.

O tratamento com CaAKG restaurou esse mecanismo nos camundongos com Alzheimer, indicando que o composto não apenas melhora conexões individuais, mas também ajuda o cérebro a integrar informações de forma mais eficiente.

Em conjunto, os resultados mostram que o CaAKG pode proteger o cérebro contra déficits sinápticos associados à doença de Alzheimer por múltiplos mecanismos, incluindo a modulação do cálcio neuronal e o aumento da autofagia. 

Esses achados sugerem que estratégias baseadas em compostos que regulam o metabolismo e a saúde celular podem representar uma abordagem promissora para retardar o declínio cognitivo no envelhecimento e em doenças neurodegenerativas.

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Alpha-Ketoglutarate Ameliorates Synaptic Plasticity Deficits in APP/PS1 Mice Model of Alzheimer’s Disease

Sheeja Navakkode and Brian K. Kennedy

Aging Cell. 17 September 2025DOI: 10.1111/acel.70235

Abstract:

Alzheimer's disease (AD) is one of the most prevalent neurodegenerative disorders, characterized by a progressive decline in cognitive function. Increasing evidence indicates that alpha-ketoglutarate (AKG), a key metabolite in the tricarboxylic acid (TCA) cycle, can extend lifespan and healthspan across various animal models, raising interest in its potential neuroprotective effects in age-related disorders such as AD. Our previous research found that dietary supplementation with calcium alpha-ketoglutarate (CaAKG), a calcium derivative of AKG, enhances both lifespan and healthspan in mice. However, little is known about the neuroprotective role of AKG/CaAKG in AD. Here, we show that CaAKG could rescue synaptic deficits that are associated with AD. Treatment with AKG or CaAKG ameliorates long-term potentiation (LTP) at hippocampal CA1 synapses in APP/PS1 mice, with a more profound effect in female AD mice than in males. The effects of CaAKG were mediated through an NMDA receptor-independent mechanism involving L-type calcium channels (LTCC) and calcium-permeable AMPA receptors (CP-AMPARs). Analysis of protein expression showed that AD hippocampal slices treated with CaAKG exhibited increased LC3-II levels, indicating enhanced autophagy. Similarly, rapamycin, an mTOR inhibitor, also rescued LTP deficits in AD mice, suggesting that the observed increase in autophagy may contribute to neuroprotection. Interestingly, rapamycin showed differential effects, as it rescued LTP in AD mice but blocked LTP in WT mice. We also observed that CaAKG facilitated synaptic tagging and capture (STC), a widely studied cellular model for associative memory, indicating its potential to facilitate associative memory. Overall, our findings suggest that CaAKG has neuroprotective effects in APP/PS1 mice. We propose CaAKG as a promising therapeutic target not only for aging but also for AD and potentially other age-associated neurodegenerative diseases, highlighting geroprotective strategies as viable alternatives for the prevention and treatment of AD.