A Proteína Que Invade As Usinas De Energia Do Cérebro e Pode Acelerar o Alzheimer

Uma proteína essencial para os neurônios pode se transformar em uma perigosa invasora das mitocôndrias. Cientistas descobriram que a proteína tau pode desencadear um ciclo de danos dentro das células nervosas, ajudando a explicar como o cérebro entra em uma espiral de degeneração no Alzheimer. A descoberta também aponta para um novo alvo na busca por tratamentos.

A doença de Alzheimer é frequentemente associada ao acúmulo de proteínas anormais no cérebro. Uma delas é a proteína tau, que normalmente desempenha funções importantes dentro dos neurônios, ajudando a manter sua estrutura e a organizar o transporte de materiais em seu interior. 

O problema começa quando essa proteína sofre alterações químicas anormais, especialmente um processo chamado fosforilação excessiva. Nessa situação, a tau pode se desprender de suas funções normais, acumular-se e formar estruturas tóxicas. 

Agora, um novo estudo sugere que ela também pode desempenhar um papel surpreendente e perigoso: invadir as mitocôndrias, as pequenas estruturas responsáveis pela produção de energia das células, e desencadear um ciclo de danos que pode contribuir para a progressão do Alzheimer e de outras doenças cerebrais.

Para investigar essa relação, os cientistas não estudaram apenas um tipo de organismo. Eles utilizaram moscas, camundongos e neurônios humanos produzidos em laboratório a partir de células-tronco. Essa estratégia permitiu verificar se o fenômeno observado era específico de uma espécie ou se poderia representar um mecanismo biológico mais amplo. 

Nos experimentos com células humanas, os pesquisadores começaram com células capazes de se transformar em diferentes tipos celulares e as estimularam a se desenvolverem como neurônios. Dessa forma, puderam observar diretamente como alterações relacionadas à proteína tau afetam células nervosas humanas.

O foco principal da investigação estava nas mitocôndrias. Para funcionar, essas estruturas produzem  energia por meio de uma espécie de cadeia de transferência de elétrons. Normalmente, os elétrons percorrem essa cadeia em uma direção específica, ajudando a célula a produzir energia. Os pesquisadores descobriram, porém, que em situações de envelhecimento ou estresse pode ocorrer um fenômeno chamado transporte reverso de elétrons. 

Como o próprio nome sugere, nesse processo parte dos elétrons passa a seguir pelo caminho contrário. Isso pode aumentar a produção de moléculas altamente reativas conhecidas como espécies reativas de oxigênio, capazes de danificar proteínas, membranas e outras estruturas importantes da célula.

A descoberta mais surpreendente foi que a proteína tau parece participar diretamente desse processo. Os cientistas observaram que, quando as células estavam sob estresse, a tau podia entrar nas mitocôndrias e interagir com uma proteína específica localizada em um importante sistema de produção de energia. 

Quando a tau estava alterada de maneira semelhante à observada em doenças neurodegenerativas, essa interação se tornava especialmente problemática. Ela favorecia o transporte reverso de elétrons e aumentava a produção de moléculas potencialmente prejudiciais.

Para confirmar a importância da tau, os pesquisadores também estudaram organismos e células nos quais essa proteína havia sido reduzida ou removida. Nessas condições, o transporte reverso provocado pelo estresse praticamente desapareceu, e as células se mostraram mais resistentes.

Mas o problema não terminava aí. Os resultados sugerem a existência de um círculo vicioso. A tau alterada entra nas mitocôndrias e aumenta o transporte reverso de elétrons. Esse processo gera mais estresse dentro da célula. Por sua vez, esse ambiente estressante parece favorecer ainda mais as alterações anormais da própria proteína tau. 

Em outras palavras, a tau alterada prejudica a mitocôndria, e a mitocôndria prejudicada pode contribuir para que ainda mais tau se torne anormal. Com o tempo, esse ciclo pode aumentar os danos aos neurônios e ajudar a explicar por que doenças como o Alzheimer continuam progredindo durante anos.

Uma das partes mais promissoras do estudo foi o teste de estratégias capazes de interromper esse processo. Os pesquisadores utilizaram substâncias para reduzir ou bloquear o transporte reverso de elétrons e observaram uma diminuição dos efeitos tóxicos associados à proteína tau em diferentes modelos estudados. Isso não significa, ainda, que exista um novo tratamento pronto para pessoas com Alzheimer. 

Os resultados foram obtidos principalmente em modelos experimentais e será necessário realizar muito mais pesquisa antes que uma estratégia semelhante possa ser usada clinicamente. Mesmo assim, a descoberta abre uma nova possibilidade: talvez seja possível proteger os neurônios não apenas tentando eliminar a tau anormal, mas também impedindo que ela transforme as mitocôndrias em uma fonte contínua de estresse e danos celulares.

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Tau-induced mitochondrial reverse electron transport drives neurodegeneration

Wen Li, Suman Rimal, Sunil Bhurtel, Lucas Yeung, Benjamin G. Lu, Lea T. Grinberg, Salvatore Spina, Maria Inmaculada Cobos Sillero, William W. Seeley, Su Guo, and Bingwei Lu

Neuron. August 06, 2026

DOI:10.1016/j.neuron.2026.07.012

Abstract: 

Hyperphosphorylation and aggregation of tau are pathological hallmarks of tauopathies. Mitochondrial dysfunction is also a common feature of tauopathies. The mechanistic link between tau abnormalities and mitochondrial dysfunction and its relationship to the physiological function of tau, however, is unclear. Here, we demonstrate that tau regulates mitochondrial reverse electron transport (RET), which produces excess reactive oxygen species (ROS), reduces the NAD+/NADH ratio, and is activated by aging or stress. In flies, mice, and human induced pluripotent stem cell (hiPSC)-derived neurons, tau depletion eliminates stress-induced RET and confers resilience. Mechanistically, tau enters mitochondria and directly interacts with the complex I subunit NDUFS3 to promote RET in a phosphorylation-dependent manner. Elevated RET further drives tau hyperphosphorylation, establishing a self-perpetuating pathological loop. Inhibition of RET ameliorates tau toxicity across species. RET regulation thus represents a previously unrecognized normal function of tau that becomes pathological in disease, providing a therapeutic target for various conditions characterized by tau abnormalities and mitochondrial dysfunction.