O Que Seu Intestino Tem a Ver Com Alzheimer? A Resposta Pode Te Surpreender

E se o Alzheimer não começasse apenas no cérebro, mas fosse resultado de uma cadeia de eventos muito mais ampla dentro do corpo? Uma nova pesquisa científica acaba de revelar pistas surpreendentes sobre como pequenas falhas dentro das células podem desencadear um efeito dominó capaz de levar à degeneração cerebral.

A ciência vem mostrando cada vez mais que doenças como Alzheimer e outras demências não são causadas apenas por fatores genéticos, mas também por processos que acontecem dentro das células, e até fora do cérebro. Um dos principais “vilões” nessas doenças é uma proteína chamada tau, que, quando se acumula de forma anormal, pode danificar neurônios e levar à perda de memória e outras funções cognitivas.

Apesar de já sabermos que essa proteína está envolvida nessas doenças, ainda não está totalmente claro por que ela começa a se acumular de forma prejudicial. Curiosamente, na maioria dos casos, isso não acontece por causa de mutações genéticas, mas por fatores do ambiente celular, ou seja, coisas que influenciam o funcionamento das células no dia a dia.

Para investigar isso mais a fundo, os cientistas usaram uma abordagem bastante avançada. Eles criaram neurônios humanos em laboratório a partir de células-tronco, células que podem se transformar em diferentes tipos celulares.

Esses neurônios carregavam uma mutação específica associada a uma forma hereditária de demência. Assim, os pesquisadores conseguiram estudar o problema diretamente em células humanas, o que torna os resultados mais próximos da realidade do que estudos feitos apenas em animais.

Depois disso, os cientistas aplicaram uma técnica chamada edição genética em larga escala, que permite “ligar e desligar” milhares de genes para ver quais deles influenciam o acúmulo da proteína tau. É como testar peça por peça de uma máquina para descobrir quais estão causando defeitos. Para acompanhar os efeitos, eles usaram anticorpos especiais capazes de identificar diferentes formas da proteína tau dentro das células.

Com esse método, os pesquisadores identificaram vários processos celulares que controlam o acúmulo da proteína. Um dos achados mais importantes foi um sistema celular responsável por “marcar” proteínas defeituosas para serem destruídas. Quando esse sistema funciona bem, ele ajuda a evitar o acúmulo da tau. Quando falha, a proteína pode se acumular e formar agregados tóxicos.

Neurõnios em cultura

Outro ponto interessante foi a descoberta de que o estresse celular, especialmente o estresse oxidativo, que ocorre quando há excesso de moléculas reativas no organismo, pode levar à formação de fragmentos anormais da proteína tau. Esses fragmentos podem sair das células e influenciar outras, acelerando o processo da doença.

Além disso, os pesquisadores observaram que problemas nas mitocôndrias, as “usinas de energia” das células, também contribuem para esse processo, alterando a forma como a proteína tau é processada e aumentando sua tendência a se acumular de forma prejudicial.

No conjunto, esse estudo mostra que o acúmulo da proteína tau é controlado por uma rede complexa de processos celulares. Isso abre novas possibilidades para o desenvolvimento de tratamentos, já que agora existem novos alvos potenciais, como sistemas de limpeza celular e mecanismos de resposta ao estresse,  que podem ser explorados para impedir ou retardar a progressão dessas doenças.

LEIA MAIS:

CRISPR screens in iPSC-derived neurons reveal principles of tau proteostasis

Avi J. Samelson, Nabeela Ariqat, Justin McKetney, Gita Rohanitazangi, Celeste Parra Bravo, Rudra S. Bose, Kyle J. Travaglini, Victor L. Lam, Darrin Goodness, Thomas Ta, Gary Dixon, Emily Marzette, Julianne Jin, Ruilin Tian, Eric Tse, Romany Abskharon, Henry S. Pan, Emma C. Carroll, Rosalie E. Lawrence, Jason E. Gestwicki, Jessica E. Rexach, David S. Eisenberg, Nicholas M. Kanaan, Daniel R. Southworth, John D. Gross, Li Gan, Danielle L. Swaney, and Martin Kampmann

Cell. Volume 189, Issue 5P1517-1534.E19, March 05, 2026DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.038

Abstract: 

Aggregation of the protein tau defines tauopathies, the most common age-related neurodegenerative diseases, which include Alzheimer’s disease and frontotemporal dementia. Specific neuronal subtypes are selectively vulnerable to tau aggregation, dysfunction, and death. However, molecular mechanisms underlying cell-type-selective vulnerability are unknown. To systematically uncover the cellular factors controlling the accumulation of tau aggregates in human neurons, we conducted a genome-wide CRISPRi screen in induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived neurons. The screen uncovered both known and unexpected pathways, including UFMylation and GPI anchor biosynthesis, which control tau oligomer levels. We discovered that the E3 ubiquitin ligase CRL5SOCS4 controls tau levels in human neurons, ubiquitinates tau, and is correlated with resilience to tauopathies in human disease. Disruption of mitochondrial function promotes proteasomal misprocessing of tau, generating disease-relevant tau proteolytic fragments and changing tau aggregation in vitro. These results systematically reveal principles of tau proteostasis in human neurons and suggest potential therapeutic targets for tauopathies.