Um Remédio Contra Epilepsia Pode Bloquear o Início Do Alzheimer

O estudo sugere que o levetiracetam (comumente conhecido pela marca Keppraé), um medicamento já aprovado para epilepsia, pode reduzir a produção da forma tóxica do beta-amiloide ao modificar o funcionamento das vesículas sinápticas. Ao favorecer a via de processamento não tóxica da proteína precursora amiloide, o medicamento pode impedir ou retardar o início das alterações associadas ao Alzheimer. Os resultados indicam que intervenções precoces nas sinapses podem ser uma estratégia promissora para prevenção da doença.

A doença de Alzheimer é marcada pelo acúmulo de pequenos fragmentos de proteína chamados beta-amiloide no cérebro. Esses fragmentos se acumulam entre os neurônios e também dentro das conexões entre eles, chamadas sinapses. As sinapses são essenciais porque permitem que as células nervosas se comuniquem. Quando essa comunicação falha, começam a surgir problemas de memória e raciocínio.

Os fragmentos beta-amiloide são produzidos a partir de uma proteína maior chamada proteína precursora amiloide. Essa proteína pode ser processada de duas formas diferentes: uma via considerada “segura”, que não gera os fragmentos tóxicos, e outra via que leva à formação do beta-amiloide.

Parte desse processamento acontece durante o funcionamento normal das vesículas sinápticas, que são pequenas bolsas dentro do neurônio responsáveis por liberar neurotransmissores, as substâncias químicas que transmitem sinais entre as células.

Os pesquisadores investigaram o que acontece quando esse sistema começa a falhar. Usando camundongos geneticamente modificados para desenvolver características semelhantes às do Alzheimer humano, eles observaram que proteínas que deveriam ser recicladas e degradadas começaram a se acumular nos terminais pré-sinápticos, a parte do neurônio que envia sinais. Junto com esse acúmulo, encontraram também níveis elevados da forma mais tóxica do beta-amiloide, chamada Aβ42.

Para entender melhor o mecanismo, os cientistas utilizaram modelos celulares cultivados em laboratório e também os camundongos modificados. Eles administraram o medicamento levetiracetam, um anticonvulsivante já aprovado para tratar epilepsia.

Esse medicamento atua em uma proteína presente nas vesículas sinápticas chamada glicoproteína 2A, que ajuda a regular a liberação de neurotransmissores. O objetivo era verificar se, ao atuar nas vesículas, o remédio poderia interferir no processamento da proteína precursora amiloide.

Os resultados mostraram que o levetiracetam reduziu a produção da forma tóxica Aβ42. Isso ocorreu porque o medicamento alterou o ciclo das vesículas sinápticas, ou seja, modificou a forma como essas pequenas bolsas são formadas, utilizadas e recicladas dentro do neurônio. 

Com essa mudança, a proteína precursora amiloide passou a ser processada preferencialmente pela via considerada não tóxica, diminuindo a geração de beta-amiloide.

Para confirmar que a redução era real e não apenas aparente, os pesquisadores utilizaram uma técnica chamada marcação com isótopos estáveis combinada com espectrometria de massa. 

Em termos simples, eles “marcaram” moléculas recém-produzidas com uma espécie de etiqueta química rastreável e depois mediram com alta precisão quanto beta-amiloide estava sendo produzido nos cérebros dos animais. Essa abordagem permitiu comprovar que o medicamento realmente diminuía a produção da proteína tóxica em organismos vivos.

Além disso, testes elétricos que medem a atividade das sinapses mostraram que o levetiracetam ajudou a restaurar o funcionamento normal das conexões entre neurônios. Análises microscópicas também indicaram redução da perda sináptica, que é um dos principais fatores associados à progressão do Alzheimer.

Por fim, os pesquisadores analisaram cérebros de pessoas com síndrome de Down, condição genética que aumenta o risco de desenvolver Alzheimer precocemente. Eles observaram que o acúmulo de proteínas pré-sinápticas acontecia antes mesmo da formação significativa de placas de beta-amiloide. Isso sugere que alterações nas vesículas sinápticas podem ser um evento inicial na doença, e, portanto, um possível alvo para prevenção.

Jeffrey Savas, autor correspondente do estudo, conversa com membros de seu laboratório na Universidade Northwestern, em Chicago. Crédito: Universidade Northwestern

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Levetiracetam prevents Aβ production through SV2a-dependent modulation of APP processing in Alzheimer’s disease models

Nalini R. Rao, Ivan Santiago-Marrero, Olivia DeGulis, Toshihiro Nomura, Kritika Goyal, SeungEun Lee, Timothy J. Hark, Justin C. Dynes, Emily X. Dexter, Maciej Dulewicz, Junyue Ge, Arun Upadhyay, Eugenio F. Fornasiero, Robert Vassar, Jörg Hanrieder, Anis Contractor, and Jeffrey N. Savas

Science Translational Medicine. 11 Feb 2026, Vol 18, Issue 836

DOI: 10.1126/scitranslmed.adp3984

Abstract:

Amyloid-β (Aβ) peptides are a defining feature of Alzheimer’s disease (AD). These peptides are produced by the proteolytic processing of the amyloid precursor protein (APP), which can occur through the synaptic vesicle (SV) cycle. However, how amyloidogenic APP processing alters SV composition and presynaptic function is poorly understood. Using App knock-in mouse models of amyloid pathology, we found that proteins with impaired degradation accumulate at presynaptic sites together with Aβ42 in the SV lumen. Levetiracetam (Lev) is a US Food and Drug Administration–approved antiepileptic that targets SVs and has shown therapeutic potential to reduce AD phenotypes through an undefined mechanism. We found that Lev lowers Aβ42 levels by reducing amyloidogenic APP processing in an SV2a-dependent manner. Lev modified SV cycling and increased APP cell surface expression, which promoted its preferential processing through the nonamyloidogenic pathway. Stable isotope labeling combined with mass spectrometry confirmed that Lev prevents Aβ42 production in vivo. In transgenic mice with aggressive amyloid pathology, electrophysiology and immunofluorescence confirmed that Lev restores SV cycling abnormalities and reduces synapse loss. Last, early Aβ pathology in brains from donors with Down syndrome was characterized by elevated presynaptic proteins. Together, these findings highlight the potential to prevent Aβ pathology before irreversible damage occurs.