Um Antidepressivo Que Age em Horas? O Efeito do Gás Do Riso No Tratamento Da Depressão

A depressão afeta milhões de pessoas e muitas vezes não melhora com os tratamentos tradicionais. Pesquisadores estão estudando novas alternativas, e uma delas é o óxido nitroso (o “gás do riso”). Esse gás parece agir rapidamente no cérebro, regulando sistemas ligados às emoções, ao prazer e ao estresse. Esta revisão científica reuniu estudos que testaram o N2O e descobriu que ele pode reduzir sintomas depressivos em poucas horas, com efeitos leves e passageiras. Porém, os benefícios não duram muito e ainda faltam estudos maiores e mais longos para entender se ele pode virar um tratamento real no futuro.

A depressão é uma das condições de saúde mais comuns e incapacitantes no mundo, afetando mais de 300 milhões de pessoas ao longo da vida. Ela não acontece por um único motivo; na verdade, envolve um conjunto complexo de fatores como genética, ambiente, experiências pessoais, estresse crônico e alterações nos sistemas químicos do cérebro. 

Por muitos anos, acreditou-se que a depressão era causada principalmente por um desequilíbrio nas monoaminas, substâncias como serotonina e noradrenalina. Mas hoje se sabe que isso é apenas uma parte da história. 

Pesquisas mostram que a depressão também envolve alterações no funcionamento do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (um sistema do corpo que regula o estresse), além de mudanças em áreas importantes do cérebro, como o córtex pré-frontal, que participa do controle das emoções e da tomada de decisões. Assim, o transtorno é entendido como uma condição complexa que afeta corpo, mente e funcionamento diário.

Além de causar sofrimento emocional, a depressão impacta muito a saúde geral. Pessoas deprimidas costumam ter mais dificuldade para trabalhar, manter relações sociais e realizar tarefas cotidianas, e apresentam pior qualidade de vida do que pessoas com outras doenças crônicas como asma, artrite ou diabetes. 

O impacto econômico também é enorme: custos relacionados à depressão ultrapassam 600 bilhões de euros ao ano só na Europa. Os tratamentos mais comuns incluem medicamentos como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) e os inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN). 

Porém, entre 30% e 50% dos pacientes não melhoram o suficiente com esses tratamentos e muitos demoram semanas para sentir efeito. Isso é especialmente grave em pessoas com depressão resistente ao tratamento, que já tentaram várias opções sem sucesso.

Nos últimos anos, surgiu interesse em tratamentos que atuam de forma mais rápida, especialmente aqueles que mexem com o sistema do glutamato, outra substância química importante no cérebro. A cetamina foi uma dessas descobertas: ela age rapidamente e funciona em pessoas que não respondem aos tratamentos tradicionais. 

Isso abriu caminho para a investigação de outros compostos semelhantes, entre eles o óxido nitroso (N2O), um gás conhecido por seu uso como anestésico e analgésico. O N2O atua como antagonista do receptor NMDA, um tipo de receptor ligado ao glutamato. Ao bloquear esse receptor, o N2O pode ajudar a equilibrar a comunicação entre células cerebrais que está alterada na depressão. 

Além disso, ele aumenta o fluxo sanguíneo em algumas áreas do cérebro, o que pode melhorar a oxigenação e o funcionamento neural. Estudos mostram que ele também age nos sistemas opioide e dopaminérgico, que regulam prazer, motivação e resposta ao estresse, áreas frequentemente afetadas na depressão.

Também se acredita que o N2O influencia redes neurais específicas ligadas à depressão, como a Rede de Modo Padrão (DMN), que é ativada quando pensamos sobre nós mesmos e quando ruminamos pensamentos negativos. Em pessoas depressivas, essa rede costuma estar hiperativada, especialmente em áreas ligadas à autocritica e à preocupação excessiva. 

Há indícios de que o N2O diminui essa hiperconectividade, permitindo que o cérebro funcione de forma mais equilibrada. Tudo isso sugere que o N2O pode atuar em vários mecanismos ao mesmo tempo, o que o torna interessante como alternativa terapêutica.

Mecanismo de ação do óxido nitroso (N2O) na modulação da atividade do receptor NMDA. No estado normal (A), o glutamato (glu) se liga aos receptores NMDA no neurônio pós-sináptico, causando influxo de íons de cálcio (Ca2+) e sódio (Na+), desencadeando a sinalização excitatória. Em B), o N2O bloqueia parcialmente os receptores NMDA, inibindo a ligação do glutamato e impedindo o influxo de Na+ e Ca2+, reduzindo assim a sinalização excitatória. Essa modulação de íons afeta o equilíbrio excitatório e inibitório no sistema nervoso central e está implicada na depressão. Figura criada com BioRender. Gill, K. (2025)

Vários estudos pequenos e preliminares já haviam investigado o N2O, mas faltava um panorama completo que reunisse todas as evidências, incluindo ensaios clínicos concluídos, estudos em andamento e protocolos, documentos que mostram como novos estudos estão sendo planejados. 

Essa visão geral é particularmente importante porque o N2O ainda está em uma fase inicial de pesquisa, e entender o que já foi testado, o que funcionou e o que ainda falta estudar é essencial para planejar novos tratamentos.

Para preencher essa lacuna, os pesquisadores realizaram uma revisão sistemática e uma meta-análise. Uma revisão sistemática é um tipo de estudo que reúne e analisa todos os trabalhos científicos relevantes sobre um assunto seguindo regras rígidas de busca e seleção. 

A meta-análise, por sua vez, combina os resultados numéricos de vários estudos para calcular um efeito médio mais preciso. Além disso, os autores usaram algo chamado “mapeamento de evidências”, que funciona como um levantamento organizado de tudo o que existe de pesquisa sobre o tema, inclusive estudos em andamento, para identificar o que já sabemos, o que ainda não sabemos e onde faltam dados.

De forma simples, o método funcionou assim: os pesquisadores buscaram ensaios clínicos que testaram o N2O em pessoas com depressão maior, depressão resistente ao tratamento e depressão bipolar. Eles também incluíram artigos que descrevem protocolos de estudos e pesquisas em andamento registradas na plataforma ClinicalTrials.gov. 

Em todos os casos, o que se queria saber era se o N2O diminuía os sintomas depressivos e se ele causava efeitos colaterais importantes. Quando os estudos tinham dados suficientes, os autores juntaram os resultados para calcular um efeito médio. 

Eles analisaram principalmente mudanças nos sintomas poucas horas após a administração do N2O, após 24 horas e depois de 1 semana. Também registraram os efeitos adversos, como náuseas, tontura e dor de cabeça, e compararam diferentes concentrações de N2O, principalmente 25% e 50%.

Os resultados mostraram que, em três ensaios semelhantes usando 50% de N2O em uma única sessão, os sintomas de depressão diminuíram significativamente dentro de 2 horas e ainda estavam reduzidos após 24 horas. Porém, depois de uma semana, essa melhora já não era mais evidente. Os efeitos colaterais foram leves e passaram rapidamente, e as doses mais baixas foram melhor toleradas. 

Os autores observaram que quase todos os estudos eram pequenos e de curta duração, o que limita o entendimento sobre como o N2O funcionaria no longo prazo ou em diferentes populações. O mapeamento de evidências mostrou que a maior parte das pesquisas ainda está em fases iniciais e focada apenas em adultos.

Os pesquisadores concluíram que o N2O tem potencial como um antidepressivo de ação rápida, mas ainda há muito a ser investigado. Será necessário fazer estudos maiores, mais longos e mais variados para entender como manter seus efeitos ao longo do tempo, qual a melhor dose, com que frequência ele deve ser usado e em quais tipos de pacientes funciona melhor. 

Eles também destacam que os estudos futuros precisam usar medidas padronizadas e incluir grupos mais diversos de participantes. Assim, será possível compreender se o N2O pode realmente se tornar uma opção clínica segura e eficaz para o tratamento da depressão no futuro.

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Nitrous oxide for the treatment of depression: a systematic review and meta-analysis

Kiranpreet Gill, Angharad N. de Cates, Chantelle Wiseman, Susannah E. Murphy, Ella Williams, Catherine J. Harmer, Isabel Morales-Muñoz, and Steven Marwaha

eBioMedicine. 106023. 30 November 2025

DOI: 10.1016/j.ebiom.2025.106023

Abstract:

Depression remains a global public health challenge, prompting interest in translational targets which allow for more effective and rapidly acting interventions. Nitrous oxide (N2O), an N-methyl-d-aspartate receptor antagonist, has demonstrated potential as a rapid-acting antidepressant. This study synthesised existing data on the efficacy and safety of N2O in depressive disorders.We systematically reviewed clinical trials, exploratory studies, and protocol papers evaluating N2O for the treatment of depression, including major depressive disorder (MDD), treatment-resistant depression (TRD), and bipolar depression, following PRISMA guidelines. Meta-analysis was completed where possible. Primary outcomes were change in depressive symptoms and adverse events (AEs). Pooled mean differences (MD) and relative risk ratios were calculated using random- or fixed-effects models. Evidence mapping described trial characteristics across completed and ongoing studies. Seven clinical trials involving 247 participants with depressive disorders, and four protocol papers were reviewed. N2O was administered via inhalation at 25% or 50%, as single or repeated sessions, with comparators including air, oxygen, or midazolam. Pooled results from three trials administering 50% N2O in a single session showed significant reductions in depressive symptoms at 2 h (pooled MD −2.74, 95% Confidence Interval (CI): −4.72 to −0.76; p = 0.007) and 24 h (MD −3.32, 95% CI: −5.09 to −1.55; p < 0.0001), but not at 1 week post-inhalation (MD −1.52; 95% CI: −4.07 to 1.03; p = 0.24). AEs were mild and transient, with 25% N2O generally being better tolerated. Evidence mapping showed that most trials are early-phase and focused on short-term outcomes in adults with MDD and TRD. N2O demonstrates rapid, reproducible antidepressant effects in early-phase trials. Its future clinical value depends on whether these effects can be sustained over time through optimised dosing and extended/repeated use. Improved trial design, outcome standardisation, and population diversity is required to clarify its full potential for the treatment of depression. The funder had no role in study design, data collection, analysis, interpretation, or writing.