Resumo:
O tremor de repouso (TR), um sintoma motor clássico da doença de Parkinson (DP), está ligado à integridade dos terminais dopaminérgicos no núcleo caudado, segundo estudo da Universidade NOVA de Lisboa. Pesquisadores analisaram dados de DaT-SPECT e sensores inerciais de 432 indivíduos, identificando que pacientes com TR apresentam maior razão de ligação do caudado (CBR), correlacionada à amplitude do tremor e ao desenvolvimento do sintoma.
O tremor de repouso (TR) é um dos principais sintomas motores da doença de Parkinson (DP), caracterizado por movimentos involuntários que ocorrem em uma frequência de 4–6 Hz quando a pessoa está em repouso.
Apesar de ser um sintoma clássico, ele é extremamente variável: não afeta todos os pacientes, ocorre em diferentes partes do corpo, pode variar em intensidade e é influenciado por fatores como estresse. Além disso, a fisiopatologia do TR é mais complexa do que outros sintomas motores da DP, tornando-o um tema desafiador de estudo.
A dopamina (DA) desempenha um papel central na DP, mas sua relação com o TR não é simples. Embora a perda de dopamina seja necessária para o aparecimento do TR, muitos pacientes com DP apresentam TR que não melhora com terapias baseadas em reposição de dopamina, ou até piora. Essa discrepância sugere que outros fatores além da dopamina estão envolvidos.
Pesquisas neuropatológicas identificaram uma maior perda de neurônios dopaminérgicos na área retrorubral (A8) em pacientes com TR. Esses neurônios projetam-se para o globo pálido (GP), uma região fundamental na geração do TR.
Segundo a “hipótese do interruptor de dimmer”, a perda de dopamina nessa via desencadeia oscilações no circuito dos gânglios da base, que são então propagadas pelo córtex motor para os circuitos cerebelo-talâmicos. Esses circuitos cerebelo-talâmicos amplificam e mantêm o tremor.
Esquema mostrando as fontes dopaminérgicas do mesencéfalo e as principais vias para o estriado e o córtex cerebral. Em particular, as vias corticais são caracterizadas de forma incompleta, e as regiões corticais motoras podem ser inervadas tanto pela VTA quanto pela SNc. VTA, área tegmentar ventral; SNc, substância negra pars compacta; NAcc, núcleo accumbens. Fonte: Per A. Alm. Front. Hum. Neurosci. Volume 15 - 2021
Apesar da relevância desse modelo, ele não explica completamente as observações clínicas.
Estudos de imagem molecular utilizando DaT-SPECT — uma técnica que usa um radiofármaco para medir a integridade dos transportadores de dopamina (DaT) — mostraram resultados contraditórios em pacientes com DP e TR.
Alguns estudos relatam maior ligação de DaT no caudado e no putâmen, enquanto outros mostram redução na ligação, especialmente no caudado.
Essa variabilidade pode ser atribuída a fatores como tamanhos pequenos de amostras e métodos retrospectivos. Portanto, é necessário refinar a abordagem para reduzir a heterogeneidade dos resultados.
Pesquisadores da Universidade NOVA de Lisboa realizaram um estudo abrangente para investigar o papel da dopamina no desenvolvimento do TR. Eles utilizaram um grande conjunto de dados da Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI), bem como coortes adicionais de pacientes com DP e controles saudáveis, totalizando 432 indivíduos.
Além disso, os pesquisadores incorporaram sensores inerciais para capturar dados detalhados sobre oscilações motoras.
Eles usaram imagens DaT-SPECT, que é uma técnica foi usada para medir a integridade dos terminais dopaminérgicos no caudado e no putâmen. Tambem, dispositivos foram usados para capturar oscilações de 4–6 Hz, correspondentes à frequência típica do TR.
Por fim, dados de imagem e sensores foram integrados para entender a relação entre a integridade dos terminais dopaminérgicos e o TR.
Exemplo de imagem SPECT do transportador de dopamina na doença de Parkinson. Fonte: ÜMİT ÖZGÜR AKDEMİR et al. Turk J Med Sci (2021) 51: 400-410.
Os resultados mostraram que pacientes com TR apresentaram maior razão de ligação do caudado (CBR), mas não do putâmen. Assim com o uma maior CBR basal foi associada ao desenvolvimento de TR ao longo do tempo.
Dados de sensores inerciais correlacionaram-se com a amplitude do TR e distinguiram pacientes com ligação reduzida de DaT de controles saudáveis.
Modelos in silico indicaram que a CBR desempenha um papel significativo na geração do TR, reforçando a ideia de que a integridade do caudado é uma característica central do TR.
Os resultados sugerem que a integridade dos terminais dopaminérgicos no caudado está diretamente ligada ao TR, oferecendo novas perspectivas sobre sua fisiopatologia. Além disso, o uso combinado de tecnologias de imagem e sensores inerciais demonstra ser uma abordagem promissora para desvendar os mecanismos subjacentes a sintomas motores em DP.
Esse estudo avança a compreensão sobre o papel da dopamina no TR e destaca a importância de análises mais precisas e baseadas em grandes coortes para reduzir a heterogeneidade nos achados clínicos. As descobertas podem ter implicações para o desenvolvimento de terapias mais direcionadas para pacientes com DP e TR.
A) Pacientes incluídos no estudo PPMI com dados de tremor MDS-UPDRS III em estado off, disponíveis no Ano 2 após a inclusão (n = 432) foram selecionados. Os grupos foram definidos pela presença de RT ou sua ausência. Dados na linha de base (Ano 0) e 12 meses após (Ano 1) também foram coletados. B) Idade na linha de base nos grupos Tremor e Não-Tremor. C) Proporção de sexo ao nascer nos grupos Tremor e Não-Tremor. D) Potencial de ligação do caudado e do putâmen nos grupos Tremor e Não-Tremor na linha de base e no acompanhamento. E) Pontuações de tremor de repouso (RT). F) Pontuações de tremor de ação. G) Pontuações de rigidez. H) Pontuações de bradicinesia.
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Relative sparing of dopaminergic terminals in the caudate nucleus is a feature of rest tremor in Parkinson’s disease
Marcelo D. Mendonça, Pedro C. Ferreira, Francisco Oliveira, Raquel Barbosa, Bruna Meira, Durval C. Costa, Albino J. Oliveira-Maia & Joaquim Alves da Silva
npj Parkinson's Disease. volume 10, Article number: 209 (2024)
Abstract:
Resting tremor (RT) is a Parkinson’s disease (PD) symptom with an unclear relationship to the dopaminergic system. We analysed data from 432 subjects from the Parkinson’s Progression Markers Initiative, 57 additional PD patients and controls and 86 subjects referred for dopamine transporter single-photon emission computed tomography (DaT-SPECT). Caudate binding ratio (CBR), but not putamen binding ratio, was higher in RT patients. Furthermore, higher baseline CBR was linked to RT development. In the smaller cohorts, a 4–6 Hz oscillation-based metric from inertial sensors correlated with RT amplitude, distinguished controls from patients with reduced DaT binding and correlated with CBR in the latter group. In silico modelling uncovered that higher CBR in RT patients explained correlations between RT and DaT-SPECT found in several datasets, supporting a spurious origin for ipsilateral correlations between CBR and RT. These results suggest that caudate dopaminergic terminals integrity is a feature of RT with potential pathophysiological implications.
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