Resumo:
Este estudo investigou o uso de vesículas extracelulares (EVs) derivadas de células-tronco induzidas (hiPSC-NSCs) para tratar a doença de Alzheimer (DA). As EVs carregam proteínas e miRNAs anti-inflamatórios que, ao serem aplicadas via spray nasal, reduziram a inflamação, placas de beta-amiloide e emaranhados de tau em camundongos com DA. Além disso, melhoraram a cognição e o humor, oferecendo uma terapia potencialmente segura e eficaz para retardar a progressão da doença sem os riscos associados às células-tronco.
A doença de Alzheimer (DA) é caracterizada por mudanças graves no cérebro que causam perda de memória, dificuldades cognitivas e alterações de humor.
Essas mudanças causam uma neuroinflamação crônica, que é uma resposta inflamatória contínua no cérebro.
Também ocorre o acúmulo de placas de beta-amiloide-42 (Aβ42), que são depósitos de proteínas que se formam entre as células cerebrais, juntamente com emaranhados neurofibrilares dentro das células, formados por uma proteína chamada tau, que quando danificada se embola e prejudica o funcionamento das células.
Todos juntos, causam a perda de sinapses, ou seja, as conexões entre as células do cérebro começam a se deteriorar, e neurodegeneração, que é a morte progressiva das células cerebrais.
Essas mudanças contribuem para a progressão da doença. As terapias atuais, porém, não são eficazes em retardar a evolução da DA, motivo pelo qual se busca novas abordagens para tratar a doença, especialmente aquelas que possam ajudar a manter a função cognitiva e o bem-estar por mais tempo após o diagnóstico.
Os transplantes de células-tronco neurais (NSCs), que são células que têm o potencial de se transformar em diferentes tipos de células cerebrais, já demonstraram potencial em melhorar a função cerebral em modelos de várias doenças neurológicas.
No entanto, o uso dessas células em humanos apresenta riscos de segurança, como a possibilidade de se multiplicarem descontroladamente. Além disso, no caso da DA, que afeta várias regiões do cérebro, é particularmente difícil garantir que as células transplantadas se integrem da maneira necessária em todas essas áreas.
Células-tronco neurais (NSCs) em cultura
Para superar esses desafios, os cientistas estão estudando o secretoma das NSCs, que são substâncias produzidas e liberadas por essas células, incluindo vesículas extracelulares (EVs).
As EVs são pequenas partículas liberadas pelas células-tronco que carregam componentes genéticos e proteínas, permitindo que as células se comuniquem e influenciem o comportamento das células receptoras.
As EVs derivadas de NSCs têm a vantagem de transportar moléculas terapêuticas sem os riscos associados às células-tronco, pois:
Não se replicam: Isso evita o risco de formação de tumores.
Atravessam a barreira hematoencefálica: Essa é uma estrutura protetora do cérebro que impede a entrada de várias substâncias, mas as EVs podem passar por ela facilmente.
Podem ser administradas de forma não invasiva, por exemplo, através de um spray intranasal (pelo nariz), sendo uma opção prática e rápida.
Essas EVs, derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas em laboratório (hiPSC-NSC-EVs), carregam miRNAs e proteínas anti-inflamatórias que podem ajudar a reduzir a neuroinflamação no cérebro.
No estudo, pesquisadores da Texas A&M University, usaram camundongos geneticamente modificados para desenvolverem DA, aplicando EVs via spray nasal a camundongos jovens, ainda em estágios iniciais da doença.
Camundongo transgenico 5xFAD usado no estudo.
Isso foi feito para avaliar se as EVs poderiam reduzir a ativação excessiva de células cerebrais chamadas microglia e astrócitos, que normalmente contribuem para a neuroinflamação. Também, diminuir o acúmulo das placas de beta-amiloide e emaranhados de tau. Ou ate mesmo, melhorar a função cognitiva e o humor dos camundongos.
Eles descobriram que as EVs foram absorvidas pelas células microglia e astrócitos e modificaram a atividade genética dessas células, reduzindo os sinais de inflamação.
A microglia manteve sua função normal de "limpeza" no cérebro, sem alterações em sua capacidade de fagocitar (ingerir partículas danosas).
Após a administração de EVs, houve uma redução na neuroinflamação. As EVs diminuíram a atividade de genes ligados à inflamação tanto na microglia quanto nos astrócitos.
Ao analisar as placas de beta-amiloide encontraram um menor acumulo, alem de menor emaranhados de tau. Isso sugere que as EVs podem ajudar a retardar o acúmulo dessas substâncias tóxicas, que prejudicam as células cerebrais na DA.
A administração intranasal de vesículas extracelulares de células-tronco neurais derivadas de células-tronco pluripotentes humanas induzidas (hiPSC-NSC-EVs) a camundongos 5xFAD reduziu as placas amiloides e fosforilou tau. As figuras (A-B) ilustram a distribuição de placas amiloides no hipocampo de camundongos 5xFAD que receberam o veículo (Veh, A) ou hiPSC-NSC-EVs (B). Os gráficos de barras comparam a fração de área (AF) das placas amiloides (C, D), a concentração de Aβ42 solúvel (E, F) e p-tau (G, H) em machos (C, E, G) e fêmeas (D, F, H) entre os grupos AD-Veh e AD-EVs.
Por fim, encontraram uma melhora na função cognitiva e no humor. Os camundongos que receberam tratamento mostraram melhores desempenhos em testes de memória e comportamento.
Esses achados indicam que as EVs das células-tronco podem atuar como uma terapia sem células para a DA, oferecendo uma alternativa segura e potencialmente eficaz para tratar a doença, com potencial para manter a função cognitiva por mais tempo e reduzir os danos inflamatórios associados ao Alzheimer.
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Extracellular vesicles from human-induced pluripotent stem cell-derived neural stem cells alleviate proinflammatory cascades within disease-associated microglia in Alzheimer's disease
Leelavathi N. Madhu, Maheedhar Kodali, Raghavendra Upadhya, Shama Rao, Yogish Somayaji, Sahithi Attaluri, Bing Shuai, Maha Kirmani, Shreyan Gupta, Nathaniel Maness, Xiaolan Rao, James J. Cai, Ashok K. Shetty
Journal of extracellular vesicles. Volume 13, Issue11. November 2024 e12519
Abstract:
As current treatments for Alzheimer's disease (AD) lack disease-modifying interventions, novel therapies capable of restraining AD progression and maintaining better brain function have great significance. Anti-inflammatory extracellular vesicles (EVs) derived from human induced pluripotent stem cell (hiPSC)-derived neural stem cells (NSCs) hold promise as a disease-modifying biologic for AD. This study directly addressed this issue by examining the effects of intranasal (IN) administrations of hiPSC-NSC-EVs in 3-month-old 5xFAD mice. IN administered hiPSC-NSC-EVs incorporated into microglia, including plaque-associated microglia, and encountered astrocyte soma and processes in the brain. Single-cell RNA sequencing revealed transcriptomic changes indicative of diminished activation of microglia and astrocytes. Multiple genes linked to disease-associated microglia, NOD-, LRR-, and pyrin domain-containing protein 3 (NLRP3)-inflammasome and interferon-1 (IFN-1) signalling displayed reduced expression in microglia. Adding hiPSC-NSC-EVs to cultured human microglia challenged with amyloid-beta oligomers resulted in similar effects. Astrocytes also displayed reduced expression of genes linked to IFN-1 and interleukin-6 signalling. Furthermore, the modulatory effects of hiPSC-NSC-EVs on microglia in the hippocampus persisted 2 months post-EV treatment without impacting their phagocytosis function. Such effects were evidenced by reductions in microglial clusters and inflammasome complexes, concentrations of mediators, and end products of NLRP3 inflammasome activation, the expression of genes and/or proteins involved in the activation of p38/mitogen-activated protein kinase and IFN-1 signalling, and unaltered phagocytosis function. The extent of astrocyte hypertrophy, amyloid-beta plaques, and p-tau were also reduced in the hippocampus. Such modulatory effects of hiPSC-NSC-EVs also led to better cognitive and mood function. Thus, early hiPSC-NSC-EV intervention in AD can maintain better brain function by reducing adverse neuroinflammatory signalling cascades, amyloid-beta plaque load, and p-tau. These results reflect the first demonstration of the efficacy of hiPSC-NSC-EVs to restrain neuroinflammatory signalling cascades in an AD model by inducing transcriptomic changes in activated microglia and reactive astrocytes.
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