Resumo:
Baixas doses de monóxido de carbono, em níveis semelhantes aos encontrados em fumantes, podem oferecer proteção contra a neurodegeneração em modelos de doença de Parkinson. Pesquisadores descobriram que o monóxido de carbono reduz o acúmulo da proteína alfa-sinucleína, associada ao desenvolvimento do Parkinson, e ativa caminhos que ajudam a limitar o estresse oxidativo e retardar a progressão da doença. Com base nesses resultados promissores, está sendo planejado um ensaio clínico para testar essa abordagem terapêutica em pacientes com Parkinson.
A Doença de Parkinson (DP) é uma condição neurodegenerativa que afeta principalmente o sistema nervoso e está relacionada ao envelhecimento. Uma das características principais da doença é a perda de células nervosas (neurônios) que produzem dopamina, uma substância química importante para o controle dos movimentos, localizada em uma área do cérebro chamada substância negra.
Embora existam diferentes tipos de Parkinson, tanto o de origem genética (familiar) quanto o sem causa definida (idiopático) envolvem diversos fatores que contribuem para o desenvolvimento da doença, como o estresse oxidativo (um desequilíbrio que danifica células), acúmulo de proteínas tóxicas no cérebro, problemas nas mitocôndrias (as "fábricas de energia" das células), e inflamação no sistema nervoso.
Mesmo com estudos que testaram antioxidantes (substâncias que combatem o estresse oxidativo) e anti-inflamatórios (como os AINEs), essas abordagens não foram eficazes na prevenção da inflamação ou na redução do risco de desenvolver a doença de Parkinson.
Atualmente, o Parkinson é a doença neurológica que mais cresce no mundo, afetando mais de 1% das pessoas com mais de 60 anos, sendo que os homens têm maior chance de desenvolver a doença do que as mulheres. Embora existam tratamentos que ajudam a aliviar os sintomas, eles não conseguem impedir que a doença progrida.
E, como se espera que o número de pessoas com Parkinson dobre nas próximas duas décadas, há uma necessidade urgente de encontrar novos tratamentos que possam alterar o curso da doença, em vez de apenas tratar os sintomas.
Recentemente, estudos indicam que o fator Nrf2, que ativa respostas de defesa do corpo contra o estresse, pode ter um papel importante na proteção dos neurônios em modelos animais da doença de Parkinson. Substâncias como o sulforafano (encontrado em vegetais como o brócolis) e o fumarato de dimetila (um medicamento) têm mostrado potencial para ativar esse fator Nrf2 e oferecer neuroproteção.
Outro composto que também parece promissor é o ácido nitro-oleico (NO2-OA), que possui ações anti-inflamatórias e protetoras em vários modelos de doenças inflamatórias e danos causados pela falta de circulação sanguínea. Esses efeitos positivos motivaram a realização de estudos sobre a segurança e eficácia de um composto sintético derivado desse ácido, chamado 10-NO2-OA. O objetivo desses estudos é verificar se ele pode reduzir os danos causados pela Doença de Parkinson.
A) Ensaio com imuno-fluorescência para Nrf2 (vermelho) revela um recrutamento nuclear significativo de Nrf2 em neurônios DA que estão marcados em verde (tirosina hidroxilase, TH) tanto em ratos tratados com 10-NO2-OA (45 mg/Kg) quanto com Rotenona + 10-NO2-OA. B) (gráfico superior) Quantificação de Nrf2 nuclear. Os símbolos representam a porcentagem da razão nuclear/Nrf2 total de um único animal (3 fatias/cérebro). B) (gráfico inferior) Quantificação da intensidade de fluorescência de Nrf2. Ambos demostram maior ativação de Nrf2 nos grupos que receberam 10-NO2-OA. Rotenone sao modelo de celulas induzidas de doença de Parkinson. DOI https://doi.org/10.1038/s41531-023-00502-3
Além disso, há uma observação curiosa de que fumantes têm um risco menor de desenvolver Parkinson. Embora o tabagismo não seja uma recomendação médica, pesquisadores têm investigado o que na fumaça do cigarro poderia estar relacionado à proteção contra a doença.
Estudos recentes apontam para o monóxido de carbono (CO), uma substância tóxica presente no cigarro, que, em doses muito baixas, pode ter efeitos protetores no cérebro.
Pesquisadores do Massachusetts General Hospital descobriram que pequenas doses de monóxido de carbono podem proteger os neurônios dopaminérgicos em modelos animais de Parkinson, prevenindo o acúmulo de uma proteína chamada alfa-sinucleína, que está associada à degeneração cerebral característica da doença.
Esses achados sugerem que, em condições controladas, o monóxido de carbono pode ativar mecanismos que reduzem o estresse oxidativo e ajudam a eliminar essa proteína, o que poderia retardar o início e a progressão do Parkinson.
A) Análise de microscopia confocal para sinal PL entre interação α-sinucleína–TOM20 em neurônios dopaminérgicos SNpc (TH, azul). O tratamento de ratos com rotenona induziu um forte sinal PL para α-sinucleína:TOM20 (vermelho). O co-tratamento com 10-NO2-OA (45 mg/Kg) inibiu o sinal PL α-sinucleína:TOM20 induzido por rotenona. B) Quantificação do sinal de fluorescência. DOI https://doi.org/10.1038/s41531-023-00502-3
Com base nessas descobertas, estão sendo planejados estudos clínicos para testar a segurança e eficácia do monóxido de carbono em doses baixas em pessoas com Parkinson. Porém, é importante ressaltar que o tabagismo, apesar de associado a menor risco de Parkinson, não deve ser visto como uma forma de tratamento, pois causa muitos outros problemas graves de saúde, como doenças do coração e câncer.
O foco dos estudos é entender como esses mecanismos podem ser aplicados de forma segura e controlada no desenvolvimento de novos tratamentos.
LEIA MAIS:
Neuroprotective actions of a fatty acid nitroalkene in Parkinson’s disease
Roberto Di Maio, et al.
npj Parkinson's Disease. volume 9, Article number: 55 (2023)
Abstract:
To date there are no therapeutic strategies that limit the progression of Parkinson’s disease (PD). The mechanisms underlying PD-related nigrostriatal neurodegeneration remain incompletely understood, with multiple factors modulating the course of PD pathogenesis. This includes Nrf2-dependent gene expression, oxidative stress, α-synuclein pathology, mitochondrial dysfunction, and neuroinflammation. In vitro and sub-acute in vivo rotenone rat models of PD were used to evaluate the neuroprotective potential of a clinically-safe, multi-target metabolic and inflammatory modulator, the electrophilic fatty acid nitroalkene 10-nitro-oleic acid (10-NO2-OA). In N27-A dopaminergic cells and in the substantia nigra pars compacta of rats, 10-NO2-OA activated Nrf2-regulated gene expression and inhibited NOX2 and LRRK2 hyperactivation, oxidative stress, microglial activation, α-synuclein modification, and downstream mitochondrial import impairment. These data reveal broad neuroprotective actions of 10-NO2-OA in a sub-acute model of PD and motivate more chronic studies in rodents and primates.
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