Descobriu-se que a proteína AP2A1 é importante para o envelhecimento das células. Quando diminuímos a quantidade de AP2A1, as células começaram a parecer mais jovens e saudáveis. Além disso, essa proteína ajuda a organizar estruturas dentro da célula chamadas fibras de estresse, que são essenciais para a adesão e o tamanho das células. Esses resultados sugerem que a AP2A1 pode ser uma boa meta para tratamentos que visam rejuvenescer as células e entender melhor como o envelhecimento acontece.
Células senescentes são células que pararam de se dividir e de funcionar normalmente, geralmente como resultado do envelhecimento ou de danos.
Elas aumentam de tamanho e podem liberar substâncias que afetam as células ao redor, contribuindo para problemas de saúde e doenças relacionadas à idade.
Embora não se multipliquem mais, essas células ainda permanecem ativas e podem impactar negativamente a saúde dos tecidos e órgãos.
O acúmulo de células senescentes em vários órgãos é um processo natural que ocorre com o envelhecimento e está relacionado ao desenvolvimento de diversas doenças associadas à idade. Entre essas doenças, destacam-se as neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson, doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2 e câncer.
Um tipo de célula que tem sido muito estudado nesse contexto são os fibroblastos humanos, que são células que desempenham um papel essencial na manutenção da estrutura dos tecidos. Essas células têm uma capacidade limitada de divisão.
Após um certo número de divisões, elas entram em um estado conhecido como "senescência replicativa", onde param de se dividir. Esse fenômeno é causado pelo encurtamento dos telômeros, que são as extremidades dos cromossomos. A cada divisão celular, os telômeros se encurtam e, eventualmente, isso leva a danos no DNA.
Quando as células entram na senescência, elas passam por mudanças significativas, como o aumento de tamanho. Essas mudanças afetam negativamente sua função, a capacidade de se multiplicar e a produção de proteínas essenciais para a célula.
Além disso, as células senescentes mostram um aumento na atividade de uma enzima chamada β-galactosidase, que está associada à senescência, e produzem inibidores que controlam o ciclo celular, como as proteínas p53, p21, p16 e PAI-1.
Celulas Fibroblastos de pele
Embora a mudança na forma das células seja um sinal comum de senescência, os mecanismos exatos que causam essas alterações ainda não são bem compreendidos.
Outro efeito da senescência é a diminuição da capacidade das células de se moverem, o que tem implicações na cicatrização de feridas, pois as células senescentes podem dificultar esse processo.
A forma e a capacidade de movimento das células estão ligadas ao estado das fibras de estresse, que são estruturas internas das células formadas principalmente por proteínas como actina e miosina.
Essas fibras desempenham um papel fundamental na contração celular e na adesão das células a sua matriz extracelular, que é uma rede de proteínas que suporta as células. Alterações na organização e nas propriedades dessas fibras afetam vários processos celulares, incluindo a adesão, a movimentação e a sensibilidade mecânica das células.
Em células senescentes, as fibras de estresse têm sua organização alterada, o que pode contribuir para problemas patológicos, como o desenvolvimento de câncer e outras doenças.
Embora o estudo das proteínas que compõem as fibras de estresse ainda esteja em andamento, nossa pesquisa recente revelou que, em fibroblastos humanos, essas fibras são formadas por pelo menos 135 proteínas, das quais 63 são reguladas positivamente durante a senescência replicativa.
Muitas dessas proteínas estão relacionadas ao citoesqueleto, que é a estrutura que mantém a forma e a organização celular.
Um foco particular dessa pesquisa, realizada por pesquisadores da University of Osaka, Japão, foi a proteína AP2A1, que faz parte de um complexo que ajuda na formação de vesículas durante um processo chamado endocitose.
Essa proteína é importante na captura e transporte de outras proteínas dentro da célula e tem sido associada a várias doenças, mas os detalhes sobre seu papel na senescência celular ainda não são totalmente compreendidos.
Aumento da expressão da proteína AP2A1 em células senescentes com o passar dos dias. Imunocoloração de AP2A1 endógeno (magenta) e filamentos de actina em fibras de estresse (faloidina, verde).
Nesses estudos, observaram que a quantidade de AP2A1 nas células influencia como elas progridem para a senescência. Quando a expressão de AP2A1 é reduzida, as células mostram características de rejuvenescimento, revertendo alguns dos efeitos associados à senescência.
Além disso, a AP2A1 também foi observada em células expostas a radiação UV ou a drogas, sugerindo que seu papel na senescência não se limita apenas aos fibroblastos.
Descobriram que a AP2A1 está localizada junto com outra proteína, a integrina β1, ao longo das fibras de estresse. Essa associação sugere que as células senescentes mantêm seu grande tamanho e reforçam sua adesão ao substrato, o que é importante para sua estabilidade.
A redução de AP2A1 promove características de rejuvenescimento celular. Imunocoloração de AP2A1 (magenta), filamentos de actina em fibras de estresse (faloidina, verde) e núcleos (Hoechst33342, azul) em células com 30 dias senescentes com transfecção si-controle ou si-AP2A1(sem AP2A1).
Assim, a pesquisa fornece novas informações sobre como as fibras de estresse são alteradas durante a senescência e destaca a AP2A1 como um potencial biomarcador e alvo terapêutico para promover o rejuvenescimento celular.
LEIA MAIS:
AP2A1 modulates cell states between senescence and rejuvenation
Pirawan Chantachotikul, Shiyou Liu, Kana Furukawa, Shinji Deguchi
Cellular Signalling. Volume 127, March 2025, 111616
Abstract:
Aging proceeds with the accumulation of senescent cells in multiple organs. These cells exhibit increased size compared to young cells, which promotes further senescence and age-related diseases. Currently, the molecular mechanism behind the maintenance of such huge cell architecture undergoing senescence remains poorly understood. Here we focus on the reorganization of actin stress fibers induced upon replicative senescence in human fibroblasts, widely used as a senescent cell model. We identified, together with our previous proteomic study, that AP2A1 (alpha 1 adaptin subunit of the adaptor protein 2) is upregulated in senescent cells along the length of enlarged stress fibers. Knockdown of AP2A1 reversed senescence-associated phenotypes, exhibiting features of cellular rejuvenation, while its overexpression in young cells advanced senescence phenotypes. Similar functions of AP2A1 were identified in UV- or drug-induced senescence and were observed in epithelial cells as well. Furthermore, we found that AP2A1 is colocalized with integrin β1, and both proteins move linearly along stress fibers. With the observations that focal adhesions are enlarged in senescent cells and that this coincides with strengthened cell adhesion to the substrate, these results suggest that senescent cells maintain their large size by reinforcing their effective anchorage through integrin β1 translocation along stress fibers. This mechanism may work efficiently in senescent cells, compared with a case relying on random diffusion of integrin β1, given the enlarged cell size and resulting increase in travel time and distance for endocytosed vesicle transportation.
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