Ritmo Circadiano, Sistema Imune e Câncer de Mama: Trabalhar a Noite Aumenta Risco De Câncer

Este estudo mostra que a desregulação do relógio biológico pode favorecer o desenvolvimento de câncer de mama agressivo ao alterar a estrutura da glândula mamária e enfraquecer o sistema imunológico. A interrupção do ritmo circadiano aumenta a expressão de uma molécula que suprime a imunidade, facilitando a progressão e a metástase do tumor. Bloquear essa via pode ser uma estratégia terapêutica promissora.

O corpo humano funciona de acordo com um “relógio interno”, chamado de relógio circadiano, que organiza diversas funções biológicas ao longo do dia e da noite. Esse relógio regula quando certos genes são ativados ou desligados, influenciando o metabolismo, o funcionamento dos órgãos, o sistema imunológico e a saúde como um todo. 

Quando esse ritmo natural é interrompido, como acontece em pessoas que trabalham em turnos noturnos, horários rotativos ou viajam com frequência entre fusos horários, o organismo passa a funcionar fora de sincronia, o que pode trazer consequências para a saúde.

Diversos estudos mostram que essa desregulação do ritmo circadiano está associada a um risco maior de doenças crônicas, incluindo distúrbios metabólicos, doenças cardiovasculares e vários tipos de câncer, como os de pulmão, cólon e mama.

Nos Estados Unidos, uma parcela significativa da população trabalha em horários irregulares, o que torna esse problema relevante em termos de saúde pública. No caso do câncer de mama, por exemplo, mulheres que trabalham em turnos, como enfermeiras, apresentam um risco significativamente maior de desenvolver a doença.

O relógio circadiano atua dentro das células por meio de um sistema de genes que se regulam mutuamente, mantendo o equilíbrio entre ativação e inibição ao longo do dia. Quando esse sistema deixa de funcionar corretamente, a expressão desses genes pode se desorganizar. Em tumores humanos, essa desregulação é comum e sugere que o relógio circadiano normalmente exerce um papel protetor contra o desenvolvimento do câncer.

Este estudo investigou como a interrupção crônica do ritmo circadiano afeta especificamente a glândula mamária e o desenvolvimento de um tipo agressivo de câncer de mama, conhecido como câncer de mama triplo-negativo. 

Usando um modelo experimental em camundongos, os pesquisadores observaram que a desregulação do ritmo circadiano altera a estrutura normal da glândula mamária, aumenta a disseminação do câncer para os pulmões e cria um ambiente tumoral que enfraquece a resposta do sistema imunológico.

Um dos principais achados foi a identificação de uma molécula chamada LILRB4, que atua suprimindo a resposta imune. A disrupção do ritmo circadiano aumentou a expressão dessa molécula, favorecendo o crescimento tumoral e a metástase. Quando os pesquisadores bloquearam LILRB4 por meio de uma abordagem de imunoterapia, observaram redução da imunossupressão e da metástase pulmonar. 

Esses resultados sugerem que a quebra do ritmo circadiano pode impulsionar cânceres mais agressivos ao interferir na imunidade e que LILRB4 pode ser um alvo promissor para futuras terapias.

Esta figura mostra como células tumorais da mama diferem das células saudáveis em termos de identidade celular e funcionamento do “relógio biológico”. Nos painéis superiores (A e B), cada ponto representa uma célula individual, agrupada de acordo com seu tipo e se ela é tumoral (maligna) ou não tumoral. É possível ver que as células cancerosas formam grupos distintos, indicando que elas se comportam de maneira diferente das células normais ao redor do tumor. O painel C mostra que uma proporção maior de células tumorais apresenta sinais de disrupção do ritmo circadiano em comparação com células não malignas. No painel D, observa-se que genes centrais do relógio biológico, responsáveis por regular ciclos diários de atividade celular, apresentam níveis alterados nas células tumorais, sugerindo que esse sistema está desregulado no câncer. Por fim, o painel E compara a expressão desses genes no tecido tumoral e no tecido saudável ao redor, revelando que o tumor perde o controle normal do relógio biológico. Em conjunto, a figura ilustra que a quebra do ritmo circadiano não é apenas um efeito secundário do câncer, mas uma característica importante das células tumorais, possivelmente contribuindo para seu crescimento agressivo e capacidade de se espalhar.

Em conjunto, esses achados reforçam a ideia de que o relógio biológico não é apenas um regulador do sono, mas um elemento central na proteção da saúde celular e imunológica. A disrupção crônica do ritmo circadiano cria um ambiente favorável ao desenvolvimento de cânceres mais agressivos ao desorganizar a expressão genética, alterar a estrutura dos tecidos e enfraquecer as defesas do sistema imunológico. 

Ao identificar a molécula LILRB4 como um elo entre a quebra do ritmo biológico e a progressão do câncer de mama, o estudo abre novas perspectivas para estratégias de prevenção e tratamento, especialmente para pessoas expostas a horários irregulares por longos períodos.

Esses resultados destacam a importância de considerar o ritmo biológico como um fator relevante na saúde pública e no desenvolvimento de terapias mais direcionadas e eficazes contra o câncer.

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LILRB4 regulates circadian disruption-induced mammary tumorigenesis via non-canonical WNT signaling pathway

Olajumoke Ogunlusi, Mrinmoy Sarkar, Kayla Carter, Arhit Chakrabarti, Devon J. Boland, Tristan Nguyen, James Sampson, Christian Nguyen, Danielle Fails, Yava Jones-Hall, Loning Fu, Gus Wright, Da Mi Kim, James J. Cai, Bani Mallick, Alex C. Keene, Jeff R. Jones, and Tapasree Roy Sarkar 

Oncogene, volume 44, pages 4491–4504 (2025)

https://doi.org/10.1038/s41388-025-03597-5

Abstract|:

Epidemiological studies have shown that circadian rhythm disruption (CRD) is associated with the risk of breast cancer. However, the role of CRD in mammary gland morphology and aggressive basal mammary tumorigenesis and the molecular mechanism underlying CRD-induced carcinogenesis remain unknown. To investigate the effect of CRD on aggressive tumorigenesis, a genetically engineered mouse model of aggressive breast cancer was used. The impact of CRD on the tumor microenvironment was investigated using the tumors from LD12:12 and CRD mice via scRNA-seq, flow cytometry, multiplexing immunostaining, and realtime PCR. The effect of LILRB4-immunotherapy on CRD-induced tumorigenesis was also investigated. Here we investigated and identified the impact of CRD on basal tumorigenesis and mammary gland morphology. We found that chronic CRD disrupted mammary gland morphology, increased lung metastasis, and induced an immunosuppressive tumor microenvironment by enhancing LILRB4 expression. Furthermore, targeted immunotherapy against LILRB4 reduced CRD-induced immunosuppressive microenvironment and lung metastasis. Finally, we showed that LILRB4 regulates CRD-induced mammary tumorigenesis via a non-canonical WNT signaling pathway. These findings identify and implicate LILRB4 as a link between CRD and aggressive mammary tumorigenesis and establish the potential role of the targeted LILRB4a immunotherapy as an inhibitor of CRD-induced lung metastasis.