Resumo:
O transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) pode se desenvolver após exposição a trauma psicológico grave, deixando os pacientes com ansiedade incapacitante, pesadelos e flashbacks. Os tratamentos atuais são apenas parcialmente eficazes, e o desenvolvimento de melhores tratamentos é dificultado pelo conhecimento limitado dos mecanismos moleculares. Nesse estudo cientistas descobriram novas proteína associadas ao TEPT e como elas funcionam e interagem nos neurônios. Com isso descobriu-se novas moléculas e vias alvo para potenciais novos medicamentos.
O Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT) foi inicialmente identificado em soldados expostos a traumas de guerra, mas o conceito de trauma psicológico evoluiu, abrangendo qualquer evento que ameace a vida ou integridade física, tanto em ambientes militares quanto civis.
O TEPT se caracteriza por sintomas como flashbacks, pesadelos, evitação de situações que lembram o trauma, hipervigilância e insônia. Aproximadamente 20% dos veteranos de guerra e vítimas de agressões físicas são afetados, e cerca de 2% dos militares dos EUA apresentam sintomas de TEPT. No Canadá, estima-se que 9% da população geral tenha o transtorno ao longo da vida.
O tratamento padrão inclui a psicoterapia cognitivo-comportamental (TCC), focada em dessensibilizar o paciente a memórias traumáticas através de exposições graduais e repetidas.
Embora medicamentos como a sertralina e a paroxetina, ambos antidepressivos, sejam aprovados pela FDA para o TEPT, seus resultados são menos eficazes que a terapia, e a recuperação completa dos pacientes é rara.
O que distingue o TEPT de outros transtornos psiquiátricos é o fato de ser desencadeado por um evento específico, seguido por um intervalo antes do surgimento dos sintomas. Esse intervalo cria uma oportunidade única para intervenções preventivas.
No entanto, os mecanismos moleculares por trás do TEPT ainda não são totalmente compreendidos. Um caminho promissor envolve a proteína FKBP5, que regula negativamente o receptor de glicocorticoide (GR). Quando há altos níveis de FKBP5, isso reduz a eficácia dos GRs, promovendo resistência aos glicocorticoides, o que afeta a resposta ao estresse.
Estudos anteriores levantaram a hipótese de que a FKBP51, uma variante da FKBP5, se liga ao GR, impedindo que ele funcione corretamente. Recentemente, pesquisadores da University of Toronto forneceram mais provas dessa interação em um estudo publicado no The Journal of Clinical Investigation.
Eles propuseram que o complexo proteico GR-FKBP51 seria mais presente em pacientes com TEPT e em camundongos expostos a traumas. Um total de 22 pacientes humanos com TEPT foram recrutados de clínicas especializadas e hospitais, enquanto outros 22 controles saudáveis vieram de anúncios públicos. Isso é comum em estudos clínicos que buscam uma comparação entre pessoas afetadas por uma condição e indivíduos saudáveis.
Para avaliar o TEPT, foi utilizada a lista de verificação PCL-C, que é um questionário de autorrelato baseado nos critérios do DSM-IV, além de uma entrevista clínica estruturada chamada MINI. A exclusão de pessoas com outras doenças físicas ou psiquiátricas visa garantir que os sintomas avaliados sejam de fato relacionados ao TEPT e não a outras condições.
Após, eles fizeram a coleta de sangue dos participantes. A amostra de sangue permite a obtenção de linfócitos, que são células imunológicas usadas para análises moleculares e genéticas. O uso do método Ficoll-Paque para isolar linfócitos é uma técnica padrão que separa essas células do sangue para análise posterior, como a detecção de marcadores genéticos ou moleculares relevantes ao TEPT.
Os camundongos usados no estudo são do tipo C57BL/6, um modelo muito comum na pesquisa biomédica, devido à sua genética bem caracterizada e similaridades com os processos biológicos humanos.
A cirurgia de implantação de cânulas nas áreas do cérebro dos camundongos, como a amígdala e o córtex motor, serve para manipular essas regiões, permitindo estudos detalhados sobre como essas áreas influenciam comportamentos associados ao medo e ao estresse, importantes no estudo do TEPT. O sangue e cérebros desses animais também foram analisados.
Com a analises dos resultados, a hipótese foi testada e validada: camundongos e humanos com TEPT mostraram níveis elevados do complexo proteico GR-FKBP51.
Resumo das vias moleculares dentro do neurônio na presença de TAT-GRpep. (A) TAT-GRpep é capaz de passar pela barreira hematoencefálica e entrar no neurônio devido à sequência TAT. (B) Uma vez que TAT-GRpep entra na célula, ele compete com GR na ligação a FKBP51. (C) Mais GR é fosforilado e (D) consequentemente, mais GR pode se ligar a FKBP52. (E) Ambos os eventos são responsáveis pela translocação de GR para o núcleo, onde ele se liga a sequências específicas de DNA e promove a transcrição.
Para testar a reversão desse efeito, os pesquisadores criaram um peptídeo que interrompe a interação entre o GR e a FKBP51. Nos testes com camundongos traumatizados, o peptídeo não só diminuiu o comportamento de medo (como o congelamento diante de estímulos ameaçadores), como também restaurou o funcionamento normal do GR.
Isso permitiu que o GR voltasse ao núcleo das células, onde ele regula genes essenciais para a resposta ao estresse, como o gene 14-3-3ε.
Essas descobertas indicam que a interação entre o GR e a FKBP51 pode ser um fator crucial no desenvolvimento do TEPT, sugerindo que esse complexo proteico pode ser usado como biomarcador para diagnosticar o transtorno e como alvo terapêutico para novos tratamentos.
O estudo abre novas possibilidades para terapias preventivas e tratamentos que possam reverter as mudanças causadas pelo trauma, melhorando a resposta do cérebro ao estresse.
LEIA MAIS:
The glucocorticoid receptor–FKBP51 complex contributes to fear conditioning and posttraumatic stress disorder
Haiyin Li, et al.
J Clin Invest. 2020; 130(2) : 877–889. https://doi.org/10.1172/JCI130363.
Abstract:
Posttraumatic stress disorder (PTSD) can develop after exposure to severe psychological trauma, leaving patients with disabling anxiety, nightmares, and flashbacks. Current treatments are only partially effective, and development of better treatments is hampered by limited knowledge of molecular mechanisms underlying PTSD. We have discovered that the glucocorticoid receptor (GR) and FK506 binding protein 51 (FKBP51) form a protein complex that is elevated in PTSD patients compared with unaffected control subjects, subjects exposed to trauma without PTSD, and patients with major depressive disorder (MDD). The GR-FKBP51 complex is also elevated in fear-conditioned mice, an aversive learning paradigm that models some aspects of PTSD. Both PTSD patients and fear-conditioned mice had decreased GR phosphorylation, decreased nuclear GR, and lower expression of 14-3-3ε, a gene regulated by GR. We created a peptide that disrupts GR-FKBP51 binding and reverses behavioral and molecular changes induced by fear conditioning. This peptide reduces freezing time and increases GR phosphorylation, GR-FKBP52 binding, GR nuclear translocation, and 14-3-3ε expression in fear-conditioned mice. These experiments demonstrate a molecular mechanism contributing to PTSD and suggest that the GR-FKBP51 complex may be a diagnostic biomarker and a potential therapeutic target for preventing or treating PTSD.
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