Cientistas analisaram o DNA de diversas populações e identificaram 16 novas regiões do genoma ligadas ao Alzheimer. Esses genes estão envolvidos na comunicação entre neurônios, metabolismo cerebral e inflamação, ajudando a entender melhor a doença e possibilitando avanços em tratamentos e diagnósticos.
A doença de Alzheimer (DA) é uma condição neurodegenerativa que afeta a memória, o pensamento e o comportamento. Globalmente, estima-se que 315 milhões de pessoas convivam com essa doença, representando aproximadamente 22% dos indivíduos com mais de 50 anos.
Além disso, a prevalência da doença de Alzheimer tem aumentado drasticamente nas últimas três décadas. Isso significa que mais pessoas estão sendo diagnosticadas com essa condição à medida que a expectativa de vida da população cresce.
Um fator importante a ser considerado é que a doença de Alzheimer tem uma forte influência genética. Estudos com gêmeos mostram que aproximadamente 70% do risco de desenvolver a doença está ligado à hereditariedade. Isso significa que certas variações genéticas herdadas dos pais podem aumentar significativamente a chance de uma pessoa desenvolver Alzheimer.
Para identificar essas variações, os cientistas utilizam uma técnica chamada Estudo de Associação Genômica Ampla (GWAS, na sigla em inglês). Essa abordagem analisa milhões de pequenas diferenças no DNA de milhares de indivíduos para encontrar regiões do genoma associadas à doença de Alzheimer.
Até o momento, esses estudos identificaram mais de 70 regiões do DNA (chamadas de loci genômicos) relacionadas ao Alzheimer, especialmente em populações de ascendência europeia.
Os estudos de doença de Alzheimer geralmente utilizam duas abordagens principais:
Doença de Alzheimer clinicamente diagnosticada: inclui pacientes que foram diagnosticados por médicos com base em sintomas e exames.
Doença de Alzheimer por procuração: considera indivíduos que não foram diagnosticados diretamente, mas que possuem familiares de primeiro grau (pais ou irmãos) ou até mesmo avós com Alzheimer. Essa abordagem permite incluir mais indivíduos nos estudos, aumentando o tamanho das amostras e melhorando a precisão das descobertas.
Os dados utilizados nesses estudos vêm de grandes bancos genéticos, como o NIAGADS (National Institute on Aging Genetics of Alzheimer's Disease Data Storage Site), o NIMH (National Institute of Mental Health) e o UK Biobank, que armazenam informações genéticas de milhares de participantes.
No entanto, um problema enfrentado por esses estudos é que a maioria dos participantes analisados até hoje é de ascendência europeia. Isso significa que as descobertas podem não se aplicar da mesma forma a pessoas de outras origens, como indivíduos negros ou hispânicos, que frequentemente têm maior risco de desenvolver Alzheimer.
Para corrigir essa limitação, uma nova meta-análise foi realizada utilizando um banco de dados mais diverso chamado All of Us (AoU), criado pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos Estados Unidos.
O AoU foi iniciado em 2018 com o objetivo de incluir grupos historicamente sub-representados na pesquisa biomédica. Atualmente, conta com 315.000 participantes, sendo que 78% pertencem a grupos étnicos diversos e metade se identifica como não branca.
Esse banco de dados coleta informações médicas e genéticas detalhadas, permitindo estudos mais representativos da diversidade populacional.
No novo estudo, os pesquisadores analisaram dados de sequenciamento do genoma completo (WGS, Whole Genome Sequencing) de 49.149 indivíduos com Alzheimer (12.074 casos clinicamente diagnosticados e 37.075 casos por procuração) e 383.225 indivíduos saudáveis como grupo de controle.
O estudo incluiu dados do NIAGADS, NIMH, UK Biobank e All of Us, sendo que quase metade dos participantes do NIAGADS e AoU tinham ascendência não europeia.
A pesquisa identificou 16 novas regiões do DNA (loci) associadas à doença de Alzheimer, sendo 14 em casos clinicamente diagnosticados e 2 em casos de doença de Alzheimer por procuração. Abaixo está uma lista resumida dos genes identificados e suas possíveis funções.
Genes identificados em doença de Alzheimer clinicamente diagnosticada:
FBN2/SLC27A6 – Envolvido na estrutura das fibras elásticas dos tecidos e no metabolismo de lipídios.
AC090115.1 – Função ainda pouco conhecida, mas pode estar envolvido na regulação de genes.
DYM – Relacionado ao desenvolvimento do sistema nervoso e a processos celulares no cérebro.
KCNG1/AL121785.1 – Associado à atividade elétrica das células nervosas.
TIAM1 – Participa da comunicação entre neurônios e pode estar ligado à plasticidade sináptica, essencial para a memória.
Genes raros identificados em doença de Alzheimer clinicamente diagnosticada:
VWA5B1 – Possivelmente envolvido na adesão celular e comunicação entre neurônios.
RNU6-755P/LMX1A – LMX1A tem um papel importante no desenvolvimento de células cerebrais.
MOB1A – Relacionado à sobrevivência celular e ao funcionamento neuronal.
MORC1-AS1 – Gene pouco estudado, mas pode ter um papel na regulação do DNA no cérebro.
LINC00989 – Possivelmente envolvido na regulação de genes ligados a doenças neurodegenerativas.
PDE4D – Envolvido na regulação de neurotransmissores e já associado ao risco de doenças cerebrais.
RNU2-49P/CDO1 – CDO1 pode estar relacionado ao estresse oxidativo, um fator de risco para doenças neurodegenerativas.
NEO1 – Importante para o desenvolvimento dos neurônios e regeneração do tecido nervoso.
SLC35G3/AC022916.1 – Possivelmente envolvido no transporte de substâncias dentro das células cerebrais.
Genes raros identificados em doença de Alzheimer por procuração:
RPL23/LASP1 – Relacionado ao funcionamento dos ribossomos, estruturas celulares essenciais para a produção de proteínas.
CEBPA/AC008738.6 – CEBPA tem um papel importante na resposta inflamatória e pode estar envolvido na neuroinflamação do Alzheimer.
Os resultados deste estudo mostram que há diferenças entre os genes associados à doença de Alzheimer clinicamente diagnosticada e aqueles identificados na doença de Alzheimer por procuração.
Isso sugere que os métodos de identificação de Alzheimer por histórico familiar podem não capturar completamente os fatores genéticos envolvidos na doença.
No entanto, a descoberta desses 16 novos loci genéticos amplia nosso conhecimento sobre os mecanismos da doença e reforça a importância de utilizar populações geneticamente diversas para identificar novos genes relacionados ao Alzheimer.
Este estudo também destaca a relevância dos GWAS baseados em sequenciamento do genoma completo (WGS), uma técnica mais avançada que permite identificar mutações raras que poderiam ser perdidas em análises convencionais.
No futuro, a inclusão de grupos populacionais diversos e o uso de novas tecnologias genéticas poderão levar a descobertas ainda mais significativas, ajudando a desenvolver estratégias de diagnóstico precoce e novos tratamentos para a doença de Alzheimer.
LEIA MAIS:
Identification of 16 novel Alzheimer’s disease loci using multi-ancestry meta-analyses
Julian Daniel Sunday Willett, Mohammad Waqas, Younjung Choi, Tiffany Ngai, Kristina Mullin, Rudolph E. Tanzi and Dmitry Prokopenko
Alzheimer’s & Dementia. 25 February 2025
Abstract:
Alzheimer's disease (AD) is the most prevalent form of dementia. While many AD-associated genetic determinants have been identified, few studies have analyzed individuals of non-European ancestry. We conducted a multi-ancestry genome-wide association study (GWAS) of clinically diagnosed AD and AD-by-proxy using whole genome sequencing data from the National Institute on Aging Genetics of Alzheimer's Disease Data Storage Site (NIAGADS), National Institute of Mental Health, UK Biobank (UKB), and All of Us (AoU) consisting of 49,149 cases (12,074 clinically diagnosed and 37,075 AD-by-proxy) and 383,225 controls. Nearly half of NIAGADS and AoU participants were of non-European ancestry. For clinically diagnosed AD, we identified 14 new loci—five common (FBN2/SCL27A6, AC090115.1, DYM, KCNG1/AL121785.1, TIAM1) and nine rare (VWA5B1, RNU6-755P/LMX1A, MOB1A, MORC1-AS1, LINC00989, PDE4D, RNU2-49P/CDO1, NEO1, and SLC35G3/AC022916.1). Meta-analysis of UKB and AoU AD-by-proxy cases yielded two new rare loci (RPL23/LASP1 and CEBPA/AC008738.6), also nominally significant in NIAGADS. In summary, we provide evidence for 16 novel AD loci and advocate for more studies using whole genome sequencing–based GWAS of diverse cohorts.
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