Resumo:
A depressão pode estar relacionada a processos inflamatórios crônicos no corpo e no cérebro, segundo uma revisão do Professor Raz Yirmiya. Pesquisas mostram que fatores como estresse e inflamação ativam células imunológicas do cérebro, que a longo prazo se desgastam, agravando a depressão.
A depressão é uma das condições psiquiátricas mais comuns e uma causa significativa de sofrimento humano.
Embora a pesquisa tenha avançado bastante na compreensão dos processos biológicos associados, os mecanismos exatos que impulsionam a depressão ainda são pouco claros, o que dificulta o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes.
Nas últimas décadas, uma nova hipótese tem ganhado força: a inflamação pode desempenhar um papel central na depressão. Segundo o Professor Raz Yirmiya, da Universidade Hebraica de Jerusalém, estudos mostram que a inflamação crônica, tanto no cérebro quanto no corpo, pode contribuir para o surgimento e a manutenção da depressão.
Yirmiya revisou a trajetória das pesquisas nesta área, destacando que a inflamação frequentemente eleva marcadores imunológicos em pessoas com depressão e que certos tratamentos anti-inflamatórios podem aliviar os sintomas em alguns casos.
A metodologia de busca, centrada na identificação dos 100 artigos experimentais mais citados listados no ISI Web of Science, garantiu uma seleção imparcial de referências.
As quatro seções principais desta revisão sintetizam as evidências substanciais que apoiam a base inflamatória da depressão, destacando:
A elevação de marcadores inflamatórios em indivíduos com depressão, em geral, e em várias subpopulações e condições específicas, em particular;
A indução de humor deprimido e sintomas relacionados após administração exógena de estímulos inflamatórios;
Evidências mostrando que antidepressivos convencionais possuem propriedades anti-inflamatórias e que medicamentos anti-inflamatórios podem atuar como antidepressivos eficazes em certos casos;
Interações entre processos inflamatórios e regiões cerebrais específicas e sistemas neuroquímicos, que se acredita serem a base do desenvolvimento da depressão.
Estudos experimentais demonstraram que pessoas saudáveis que receberam agentes que ativam a resposta imunológica apresentaram temporariamente sintomas depressivos, que puderam ser controlados com antidepressivos ou medicamentos anti-inflamatórios. Isso sugere que a resposta inflamatória pode estar intimamente ligada aos sintomas depressivos.
A revisão explora como fatores como estresse e eventos traumáticos podem ativar células imunes do cérebro, chamadas microglia. A ativação inicial dessas células pode, a longo prazo, levar ao seu esgotamento e ao agravamento dos sintomas depressivos.
Este ciclo — ativação e subsequente degeneração das microglia — poderia ser um espelho dos processos que mantêm a depressão ao longo do tempo.
A pesquisa do professor Yirmiya também indica que certos grupos, como idosos, pessoas com doenças físicas crônicas e aqueles que enfrentaram adversidades na infância, são particularmente suscetíveis à depressão desencadeada pela inflamação.
A revisão propõe que esses insights podem abrir o caminho para tratamentos mais personalizados, que levem em conta o perfil inflamatório de cada paciente.
Assim, terapias anti-inflamatórias e que protejam as microglia podem ser uma alternativa eficaz para alguns casos, oferecendo novas possibilidades de tratamento onde antidepressivos convencionais falharam.
Esse estudo ressalta o potencial de abordagens imunológicas personalizadas para a depressão, sinalizando uma mudança importante no campo. Ao direcionar os tratamentos para as necessidades biológicas específicas dos pacientes, poderemos ajudar mais pessoas a encontrar alívio de uma condição que continua a ser uma das principais causas de incapacidade global.
Um modelo resumido da base inflamatória da depressão.
A) Sob condições fisiológicas quiescentes, a comunicação bidirecional entre órgãos periféricos e o cérebro mantém a homeostase e o funcionamento neurocomportamental adaptativo.
O cérebro é protegido pela barreira hematoencefálica, compreendendo proteínas de junção estreita (por exemplo, claudina 5 − Cldn5) e pés terminais astrocíticos. Assim, as informações da periferia para o cérebro e vice-versa são mediadas por rotas específicas (por exemplo, nervo vago, sistema nervoso simpático e sinais hormonais).
As informações protetoras do intestino são transmitidas por moléculas derivadas do microbioma, por exemplo, ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), serotonina e GABA. O humor é regulado por múltiplas conexões entre estruturas límbicas e áreas corticais frontais, incluindo o córtex cingulado anterior (ACC), córtex pré-frontal ventromedial e medial (vmPFC e mPFC), área motora suplementar (SMA), estriado, amígdala e hipocampo (setas vermelhas).
B) Dentro do cérebro, as interações entre vários tipos de células contribuem para o comportamento adaptativo, humor e cognição. A neuroplasticidade envolve a formação e poda de sinapses (espinhas dendríticas neuronais azuis e brancas, respectivamente), bem como a neurogênese a partir de células precursoras neurais (NPC).
Essas interações são mediadas por neurotransmissores e neuromoduladores (por exemplo, glutamato (Glu), GABA, serotonina (5-HT), norepinefrina (NE), dopamina (DA), ATP, D-Serina e prostaglandina-E2 (PGE2)), fatores de crescimento (por exemplo, BDNF, IGF-1, GDNF, VEGF), baixos níveis de citocina, ligantes de ponto de verificação e seus receptores (por exemplo, CD200-CD200R, CX3CL1-CX3CR1). A síntese de serotonina a partir do triptofano é facilitada pela triptofano hidroxilase (TH) e contribui para a saúde mental.
C) Durante infecção, lesão, condições neurológicas ou exposição a estresse psicológico crônico, células imunes secretam citocinas inflamatórias, quimiocinas, prostaglandinas e neopterina, e o fígado secreta proteínas de fase aguda (APPs). O vazamento de LPS do trato GI promove ainda mais os processos inflamatórios, enquanto a secreção de SCFA, serotonina e GABA (que exercem efeitos anti-inflamatórios) é suprimida.
Os mediadores inflamatórios aumentam a permeabilidade da BBB, por exemplo, regulando negativamente Cldn-5 e, portanto, podem penetrar mais facilmente no cérebro, juntamente com a infiltração de células imunes, particularmente monócitos. Todos esses processos são bidirecionalmente conectados à ativação do sistema nervoso simpático (representado por setas verdes mais largas) e sistemas hormonais relacionados ao estresse.
Os sintomas depressivos são induzidos por alterações cerebrais associadas à inflamação, incluindo reatividade ACC subcalosa aumentada e conectividade reduzida (representada por setas vermelhas mais finas) do ACC ao estriado ventral, mPFC e amígdala (resultando em regulação emocional perturbada), níveis de dopamina estriatal suprimidos e reatividade neural à recompensa, juntamente com conectividade reduzida do estriado ao vmPFC (resultando em anedonia) e ao SMA (resultando em retardo psicomotor).
D) Dentro do cérebro, as alterações induzidas pela inflamação incluem:
1) Proliferação de microglia e alterações em parâmetros morfológicos, transcricionais e bioquímicos, incluindo ativação de IDO e KMO. Essas enzimas elevam a produção do metabólito da quinurenina QUIN, que ativa patologicamente os receptores NMDA neuronais.
2) Ativação astrocítica e secreção de vários mediadores inflamatórios.
3) Secreção reduzida de fatores neurotróficos e supressão da neurogênese.
4) Alterações neuronais, como aumento da poda e redução da formação de sinapses e dendritos, redução da secreção de moléculas de ponto de verificação, aumento da produção de sinais de perigo (por exemplo, HMGB1 e fractalkina solúvel (sCX3CR1) e diminuição da síntese de serotonina.
E) A depressão de longo prazo (muitos anos em humanos ou semanas em roedores) está associada ao declínio e degeneração da microglia, refletidos pela apoptose da microglia, densidade reduzida, suposição de morfologia distrófica e alterações transcricionais. Essa condição é particularmente evidente em mulheres. Os astrócitos também sofrem apoptose, diminuição da densidade e degeneração.
As diminuições acentuadas nos fatores neurotróficos continuam a contribuir para a atrofia das sinapses e dendritos e para uma diminuição ainda maior da neurogênese. Essas alterações estão associadas ao encolhimento de áreas cerebrais inteiras, como o hipocampo e o córtex pré-frontal.
LEIA MAIS:
The inflammatory underpinning of depression: An historical perspective
Raz Yirmiya
Brain, Behavior, and Immunity. Volume 122, November 2024, Pages 433-443
Abstract:
Over the last thirty years, substantial evidence has accumulated in support of the hypothesis that dysregulation of inflammatory processes plays a critical role in the pathophysiology of depression. This review traces the evolution of research supporting this link, discussing key findings from several major investigative fronts: Alterations in inflammatory markers associated with depression; Mood changes following the exogenous administration of inflammatory challenges; The anti-inflammatory properties of traditional antidepressants and the promising antidepressant effects of anti-inflammatory drugs. Additionally, it explores how inflammatory processes interact with specific brain regions and neurochemical systems to drive depressive pathology. A thorough analysis of the 100 most-cited experimental studies on the topic ensures a comprehensive, transparent and unbiased collection of references. This methodological approach offers a panoramic view of the inflammation-depression nexus, shedding light on the complexity of its mechanisms and their connections to psychiatric categorizations, symptoms, demographics, and life events. Synthesizing insights from this extensive research, the review presents an integrative model of the biological foundations of inflammation-associated depression. It posits that we have reached a critical juncture where the translation of this knowledge into personalized immunomodulatory treatments for depression is not just possible, but imperative.
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