Por Que Sobreviventes de Câncer Infantil Podem Envelhecer Mais Rápido?

Sobreviventes de câncer infantil frequentemente enfrentam dificuldades cognitivas muitos anos após o tratamento. Este estudo mostra que essas dificuldades estão ligadas ao envelhecimento biológico acelerado do corpo, especialmente a mudanças epigenéticas que fazem as células “envelhecerem” mais rápido do que o normal. Ao contrário do que se imaginava, o encurtamento dos telômeros não parece explicar esses problemas cognitivos. Identificar esse tipo de envelhecimento precoce pode ajudar a prever riscos, monitorar a saúde cerebral e desenvolver estratégias para melhorar a qualidade de vida desses sobreviventes ao longo do tempo.

Atualmente, mais de quinhentas mil pessoas que tiveram câncer na infância vivem nos Estados Unidos. Um dado preocupante é que mais de quarenta por cento dessas pessoas apresentam dificuldades cognitivas duradouras muitos anos depois do fim do tratamento.

Essas dificuldades envolvem funções importantes do cérebro, como atenção, memória, capacidade de planejar e tomar decisões, rapidez de raciocínio e processamento de informações. Problemas nessas áreas podem afetar diretamente a qualidade de vida, o desempenho escolar, a autonomia na vida adulta, as relações sociais e as oportunidades de trabalho.

Durante muito tempo, acreditou-se que apenas os tratamentos que atingem diretamente o sistema nervoso central, ou seja, o cérebro e a medula espinhal,  causavam esses prejuízos cognitivos. No entanto, pesquisas mais recentes mostram que outros tipos de tratamento também podem afetar o cérebro, mesmo sem serem direcionados a ele. 

Radioterapia aplicada em outras partes do corpo e quimioterapias que danificam o material genético das células podem ter efeitos indiretos no sistema nervoso. Um exemplo disso são os sobreviventes de linfoma de Hodgkin, que geralmente não recebem tratamento direto no cérebro, mas ainda assim apresentam mais dificuldades de atenção e memória e um risco maior de acidente vascular cerebral, fatores que aumentam a probabilidade de demência no futuro.

Esses efeitos acontecem porque os tratamentos contra o câncer podem causar danos microscópicos às células do corpo. Eles podem alterar a estrutura do DNA, interferir no funcionamento celular, prejudicar a comunicação entre células e comprometer a integridade dos tecidos. Quando essas agressões ocorrem durante a infância, um período crítico de crescimento e desenvolvimento, elas podem modificar a forma como o corpo e o cérebro amadurecem. 

Como consequência, muitos sobreviventes seguem uma trajetória de envelhecimento diferente do esperado, apresentando sinais de envelhecimento biológico, físico e cognitivo mais cedo do que a população geral.

Com o passar do tempo, o acúmulo desses danos celulares pode levar a processos associados ao envelhecimento precoce, como inflamação crônica, aumento do estresse oxidativo (um tipo de dano causado por radicais livres), enfraquecimento do sistema imunológico, encurtamento dos telômeros e alterações epigenéticas. 

Os telômeros são estruturas localizadas nas extremidades dos cromossomos que protegem o DNA, e seu encurtamento é um marcador conhecido de envelhecimento celular. Já as alterações epigenéticas envolvem mudanças químicas que afetam a forma como os genes são ativados ou desativados, sem alterar a sequência do DNA. Um exemplo disso é a chamada aceleração da idade epigenética, que indica que as células aparentam ser biologicamente mais velhas do que a idade real da pessoa.

Estudos mostram que sobreviventes de câncer infantil apresentam telômeros mais curtos e maior aceleração da idade epigenética quando comparados a pessoas que nunca tiveram câncer. Esses marcadores já foram associados, em idosos sem histórico de câncer, ao declínio cognitivo e a doenças como a demência, especialmente em funções como memória, atenção e controle executivo. No entanto, até recentemente, ainda não se sabia se essas mesmas associações também ocorriam em sobreviventes jovens de câncer infantil.

Pesquisas realizadas com pacientes com câncer de mama ajudaram a esclarecer esse ponto. Esses estudos demonstraram que a quimioterapia e a radioterapia podem causar mudanças duradouras na metilação do DNA, um tipo específico de alteração epigenética. Essas mudanças foram associadas a dificuldades cognitivas e funcionais e permaneceram presentes até dois anos após o fim do tratamento, indicando que os efeitos do câncer e de sua terapia podem se estender por muitos anos. 

Para lidar com a enorme quantidade de alterações epigenéticas observadas, cientistas desenvolveram ferramentas chamadas “relógios epigenéticos”, que estimam a idade biológica das células. Alguns desses relógios medem a idade cronológica, outros avaliam o risco de doenças e morte, e os mais recentes analisam a velocidade do envelhecimento do organismo.

Resultados anteriores já indicavam que sobreviventes de câncer infantil apresentam sinais claros de envelhecimento precoce mesmo dez anos ou mais após o tratamento. No entanto, ainda faltava compreender se esse envelhecimento biológico acelerado estava diretamente ligado às dificuldades cognitivas observadas nessa população. Este estudo foi desenvolvido justamente para responder a essa pergunta.

Os pesquisadores descobriram que a aceleração da idade epigenética, ou seja, o fato de o corpo envelhecer biologicamente mais rápido do que o esperado, está associada a pior desempenho cognitivo. Em contraste, o comprimento dos telômeros não mostrou relação direta com as funções cognitivas avaliadas. 

As análises levaram em conta se os sobreviventes haviam ou não recebido tratamentos direcionados ao sistema nervoso central, já que esse tipo de terapia pode reduzir a chamada reserva cognitiva, tornando o cérebro mais vulnerável ao envelhecimento precoce.

Entre os sobreviventes que receberam tratamento direto no sistema nervoso central, aqueles com maior aceleração da idade epigenética apresentaram piores resultados em testes de atenção, velocidade de processamento e funções executivas.

Entre os que não receberam esse tipo de tratamento, a associação também foi observada, especialmente em aspectos relacionados à estabilidade da atenção. Em ambos os grupos, o comprimento dos telômeros não teve impacto significativo sobre o desempenho cognitivo.

Esses achados são importantes porque sugerem que a aceleração da idade epigenética pode servir como um marcador biológico para identificar sobreviventes com maior risco de envelhecimento cognitivo precoce. 

Além disso, como as alterações epigenéticas podem ser modificadas, esses resultados abrem caminho para o desenvolvimento de intervenções voltadas a preservar a saúde cerebral e reduzir os impactos cognitivos de longo prazo em pessoas que sobreviveram ao câncer na infância.

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Epigenetic age acceleration, telomere length, and neurocognitive function in long-term survivors of childhood cancer

AnnaLynn M. Williams, Nicholas S. Phillips, Qian Dong, Matthew J. Ehrhardt, Nikesha Gilmore, Kah Poh Loh, Xiaoxi Meng, Kirsten K. Ness, Melissa M. Hudson, Leslie L. Robison, Zhaoming Wang, and Kevin R. Krull

Nature Communications. 16, Article number: 10655 (2025). 27 November 2025DOI: 10.1038/s41467-025-65664-5

Abstract:

Survivors of childhood cancer are prone to neurocognitive impairment and premature aging, raising concerns about early onset dementia. In this cross-sectional study, 1413 survivors of childhood cancer complete a neuropsychological battery. Mean leukocyte telomere length residual (mLTL) and epigenetic age acceleration (EAA) from five different epigenetic clocks, are derived from linear regression of mLTL or epigenetic age on chronological age. Among survivors treated with CNS-directed therapy, higher EAA, measured by PCGrimAge, or DunedinPACE is associated with worse performance on multiple measures of attention, processing speed, and executive functions (p’s < 0.05). Among non-CNS-treated survivors, results are similar for PCGrimAge, however, DunedinPACE is specifically associated with attention variability (p < 0.05). mLTL is not associated with neurocognition. EAA is associated with worse neurocognitive function and may identify survivors at risk for accelerated cognitive aging or serve as an efficacy biomarker for neurocognitive interventions.