Por Dentro do Cérebro Autista: Como Mudanças Químicas Afetam a Atividade Neural

Este estudo mostrou que adultos autistas apresentam uma redução generalizada dos receptores mGlu5, fundamentais para a comunicação excitatória entre neurônios. Essa diminuição está diretamente associada a alterações na atividade elétrica cerebral, indicando um possível mecanismo molecular por trás das diferenças no funcionamento do cérebro no autismo. Os achados ajudam a explicar a base biológica do TEA e podem contribuir para uma melhor caracterização de seus diferentes perfis.

O transtorno do espectro autista, conhecido como TEA, é uma condição do neurodesenvolvimento bastante comum e muito diversa. Isso significa que não existe uma única forma de “ser autista”: algumas pessoas apresentam maiores dificuldades de interação social e comunicação, enquanto outras têm sensibilidade aumentada a sons, luzes, cheiros ou estímulos táteis. Há também diferenças importantes na forma como o cérebro processa informações. 

Apesar de muitos estudos já terem mostrado que o funcionamento dos neurotransmissores, substâncias químicas que permitem a comunicação entre os neurônios, é diferente no autismo, ainda se sabe pouco sobre os mecanismos moleculares específicos que explicam essas diferenças.

Entre os neurotransmissores mais importantes do cérebro está o glutamato, que é o principal responsável pela comunicação excitatória, ou seja, aquela que “ativa” os neurônios e permite que sinais sejam transmitidos de uma célula para outra. Pesquisas anteriores já sugeriam que a neurotransmissão excitatória poderia estar alterada em pessoas autistas, mas não estava claro exatamente como isso acontecia no cérebro humano vivo. 

Para investigar essa questão de forma mais direta, os pesquisadores deste estudo decidiram observar um tipo específico de receptor de glutamato no cérebro, chamado receptor metabotrópico de glutamato tipo 5, ou mGlu5.

Os receptores mGlu5 funcionam como “portas” nas células nervosas que permitem que o glutamato exerça seus efeitos. A quantidade desses receptores disponíveis no cérebro pode influenciar diretamente o nível de atividade excitatória neural. Para medir isso, os pesquisadores utilizaram uma técnica avançada de imagem cerebral chamada tomografia por emissão de pósitrons, ou PET. 

Esse exame permite visualizar e quantificar moléculas específicas no cérebro vivo. No estudo, participaram 32 adultos entre 18 e 36 anos: 16 com diagnóstico de autismo e 16 neurotípicos, ou seja, sem diagnóstico de TEA.

Durante o exame de PET, foi utilizado um marcador radioativo específico, que se liga aos receptores mGlu5, tornando possível medir sua disponibilidade em diferentes regiões do cérebro. A principal medida analisada foi o chamado volume de distribuição, que reflete o quanto desse receptor está disponível para atuar. Para garantir precisão, os dados foram corrigidos para diferenças anatômicas individuais e analisados com métodos estatísticos que permitem comparar os grupos de forma robusta.

Além da PET, os pesquisadores também utilizaram a eletroencefalografia, ou EEG, que registra a atividade elétrica do cérebro de maneira não invasiva. O EEG foi usado para medir um índice funcional relacionado ao equilíbrio entre excitação e inibição neural, conhecido como inclinação do espectro de potência. 

Em termos simples, essa medida ajuda a entender se o cérebro está funcionando de maneira mais excitada ou mais inibida. Esse passo foi fundamental para conectar a quantidade de receptores observada na PET com o funcionamento real da atividade cerebral.

Os resultados mostraram que, em praticamente todas as regiões do cérebro analisadas, as pessoas autistas apresentavam uma disponibilidade significativamente menor de receptores mGlu5 em comparação com o grupo neurotípico. Essa redução foi de cerca de 15% em média e foi especialmente evidente no córtex cerebral, região envolvida em funções como pensamento, percepção, linguagem e interação social.

Ou seja, o cérebro de adultos autistas tinha menos “portas” disponíveis para a ação do glutamato em áreas fundamentais para o comportamento e a cognição.

Quando os pesquisadores analisaram apenas o grupo autista, observaram algo ainda mais interessante. A quantidade de receptores mGlu5 em diferentes regiões do cérebro estava fortemente relacionada à medida obtida no EEG. 

Em especial, indivíduos com menor disponibilidade de mGlu5 apresentavam uma inclinação do espectro de potência menos acentuada, o que indica um desequilíbrio maior entre excitação e inibição neural. Em termos simples, quanto menos receptores mGlu5 estavam disponíveis, mais alterado parecia estar o funcionamento excitatório do cérebro.

Essas descobertas são importantes porque conectam, pela primeira vez de forma clara, uma alteração molecular específica, a redução dos receptores mGlu5, com uma medida funcional da atividade cerebral no autismo. Isso sugere que a diminuição desses receptores pode ser um dos mecanismos biológicos centrais por trás das diferenças na neurotransmissão excitatória observadas em pessoas autistas. 

Além disso, como o autismo é um espectro muito heterogêneo, essa medida pode ajudar a diferenciar subgrupos dentro do TEA, contribuindo para uma compreensão mais personalizada da condição.

Em conjunto, o estudo indica que a menor disponibilidade de receptores mGlu5 em todo o cérebro não é um achado isolado, mas um fenômeno amplo e consistente no autismo adulto. Esses resultados abrem caminho para futuras pesquisas que explorem o mGlu5 como possível marcador biológico do autismo e, potencialmente, como alvo para estratégias terapêuticas que busquem modular a atividade excitatória cerebral de forma mais precisa.

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Imaging Metabotropic Glutamate Receptor 5 and Excitatory Neural Activity in Autism

Adam J. Naples, Yanghong Yang, Paul Gravel, Takuya Toyonaga, Faranak Ebrahimian Sadabad, Sheida Koohsari, Brian Pittman, Jean-Dominique Gallezot, Lauren Pisani, Caroline Finn, Sophie Cramer-Benjamin, Nicole Herman, Lindsey H. Rosenthal, Cassandra J. Franke, Bridget M. Walicki, M.Eng., Isabel G. Rodden, Ansel T. Hillmer, Irina Esterlis, 

Jim Ropchan, Nabeel Nabulsi, Yiyun Huang,  Julie M. Wolf, Richard E. Carson, James C. McPartland, and David Matuskey

American Journal of Psychiatry, Volume 183, Number 1

https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20241084

Abstract:

Autism spectrum disorder is a prevalent and heterogeneous condition with features ranging from social and communication differences to sensory sensitivities. Differences in excitatory neurotransmission have been identified in autism, but the molecular underpinnings are poorly understood. To investigate the mechanism underlying these observed differences, the authors assessed glutamatergic receptor density in autistic adults using positron emission tomography (PET) and related it to a functional EEG measure of excitatory activity. Metabotropic glutamate receptor 5 (mGlu5) availability was compared in autistic (N=16) and neurotypical (N=16) adults between 18 and 36 years of age, using the PET tracer 3-[18F]fluoro-5-(2-pyridinylethynyl) benzonitrile ([18F]FPEB). The PET outcome measure was volume of distribution (VT) computed with equilibrium analysis using a venous input function and partial volume correction. Group differences were quantified using mixed-model analyses. Heterogeneity was further parsed within the autistic group by quantifying the relationship between receptor availability and the slope of the EEG power spectrum, an index of excitatory-inhibitory balance. Correlations between EEG and VT were calculated using Spearman’s rho. Across all brain regions, mGlu5 availability was significantly lower (by ~15%) in autistic relative to neurotypical control participants. Group differences were generally greatest in the cerebral cortex. Within the autistic group, mGlu5 availability in all regions was significantly correlated with the slope of the EEG (e.g., cerebral cortex, r=0.67), such that shallower slope was associated with lower mGlu5 availability. This brain-wide investigation of mGlu5 availability with PET revealed pervasive lower mGlu5 availability across multiple brain areas in autism. Additionally, multimethod analyses revealed associations with a noninvasive electrophysiological index of excitatory neurotransmission. These results indicate that lower brain-wide mGlu5 availability may represent a molecular mechanism underlying altered excitatory neurotransmission that has the potential to stratify the heterogeneous autism phenotype.