Parkinson's: Novo Biomarcador Acelera Diagnóstico e Abre Caminho Para Tratamentos Precoces

Essa descoberta é muito importante porque oferece uma maneira de detectar a doença de Parkinson antes dos sintomas motores aparecerem, o que permitiria intervir mais cedo e, potencialmente, retardar a progressão da doença. No futuro, essa tecnologia poderá ser usada para acompanhar a evolução dos pacientes e testar a eficácia de novos medicamentos em desenvolvimento.

A doença de Parkinson (DP) é uma condição neurológica degenerativa comum que causa sérios problemas motores (como lentidão de movimentos, rigidez muscular e tremores) e também sintomas não motores, como problemas de sono e humor. Ela representa um grande desafio para a saúde pública em todo o mundo. 

A doença é marcada pela perda gradual de neurônios que produzem dopamina no cérebro, um neurotransmissor essencial para o controle dos movimentos. No entanto, quando os primeiros sinais clínicos aparecem, como o tremor em repouso ou a dificuldade para se mover, mais da metade desses neurônios já foi destruída. Isso torna o diagnóstico precoce muito difícil.

Atualmente, o diagnóstico de Parkinson é feito principalmente com base nos sintomas visíveis. Diferente da doença de Alzheimer, onde biomarcadores no sangue e exames de imagem (como o PET scan) estão mais avançados, ainda faltam testes laboratoriais confiáveis para detectar o Parkinson de forma precoce. 

Por isso, os pesquisadores vêm buscando métodos que possam identificar a doença antes que os sintomas motores se tornem evidentes. 

Um desses esforços recentes propôs o sistema chamado NSD-ISS, que usa biomarcadores ligados a defeitos na proteína alfa-sinucleína (αSyn), disfunção dos neurônios de dopamina e fatores genéticos. Este sistema divide o Parkinson em seis estágios, desde o risco genético até a manifestação dos sintomas motores.

No cérebro das pessoas com Parkinson, uma das marcas registradas é o acúmulo anormal da proteína alfa-sinucleína, que se dobra de forma errada e se junta em agregados chamados "corpos de Lewy". Acredita-se que tanto fatores genéticos quanto mudanças químicas nas proteínas contribuem para esse problema.  

Area cerebrais afetadas pela Doença de Parkinson

Para detectar essas proteínas mal dobradas no líquido cefalorraquidiano (o fluido que banha o cérebro e a medula espinhal), técnicas chamadas ensaios de amplificação de sementes (SAA) foram desenvolvidas.

Esses métodos, como o PMCA e o RT-QuIC, "forçam" pequenas quantidades da proteína defeituosa a se replicar, tornando-as detectáveis. Eles já mostraram alta precisão em detectar Parkinson, mas são processos complexos e sensíveis a muitas variações, o que exige melhorias para padronizar os resultados entre laboratórios.

Uma abordagem mais nova e promissora é o uso de sensores infravermelhos chamados iRS (imunosensores infravermelhos). Esse método detecta diretamente a forma como as proteínas estão dobradas, sem necessidade de marcadores químicos adicionais. 

Basicamente, ele analisa a estrutura das proteínas no fluido e identifica se estão na configuração saudável (como espirais α-helicoidais) ou na forma patológica (como folhas β, típicas da doença). 

Essa figura mostra dois experimentos que ajudam a entender como o sensor imuno-infravermelho (iRS) identifica a proteína alfa-sinucleína (αSyn) mal dobrada no líquido cefalorraquidiano (LCR), que é o fluido que circula no cérebro e na medula. Na parte (A), o mesmo LCR de uma pessoa com Parkinson foi analisado duas vezes usando o sensor. Na primeira vez (1ª execução), o sensor detectou um forte sinal, mostrando que havia muita alfa-sinucleína presente. Depois de capturar essa proteína, o que sobrou da amostra (o "sobrenadante") foi analisado novamente (2ª execução) e quase não foi detectado sinal, indicando que praticamente toda a proteína tinha sido capturada na primeira análise. Os gráficos mostram isso claramente: o traço preto (primeira medição) é muito mais alto do que o traço vermelho (segunda medição). Na parte (B), eles fizeram um experimento de comparação para medir a quantidade total de alfa-sinucleína antes e depois da captura pelo sensor. Eles circularam o LCR em superfícies com e sem anticorpos (os anticorpos funcionam como “ganchos” que prendem a proteína). Quando a superfície tinha anticorpos, a quantidade de alfa-sinucleína caiu 87%, mostrando que quase toda a proteína foi capturada. Quando a superfície não tinha anticorpos, a redução foi mínima (apenas 11%), o que confirma que a captura eficiente depende dos anticorpos. Esses resultados mostram que o sensor iRS é capaz de capturar e detectar com precisão a alfa-sinucleína presente no LCR, algo fundamental para ajudar no diagnóstico precoce da doença de Parkinson.

No caso da doença de Alzheimer, já se demonstrou que essa técnica pode prever o risco muitos anos antes dos sintomas aparecerem. Agora, neste estudo, os pesquisadores da Ruhr-University Bochum, Alemanha, aplicaram o mesmo princípio para detectar o enovelamento incorreto da alfa-sinucleína em pessoas com Parkinson.

Os resultados mostraram que a tecnologia iRS foi capaz de diferenciar com alta precisão (sensibilidade de 97% e especificidade de 92%) os indivíduos com Parkinson daqueles sem a doença. 

Identificando a presença de Parkinson e outras doenças relacionadas, como a atrofia multissistêmica (MSA), analisando uma proteína chamada α-sinucleína (αSyn) no líquido que banha o cérebro e a medula (o líquor ou LCR). Usando um sensor especial de infravermelho (chamado iRS), eles medem como a αSyn se organiza. Normalmente, essa proteína tem uma forma chamada “alfa-hélice”, mas em pessoas com Parkinson ou MSA, ela se dobra de maneira errada, formando o que chamam de “folha-beta”. O gráfico da esquerda mostra essas duas formas diferentes. No gráfico da direita, cada ponto representa um paciente: os que têm Parkinson/MSA (em vermelho) mostram mais essa dobra errada, enquanto os indivíduos saudáveis (em verde) têm a proteína no formato normal. Uma linha de corte (limite) foi estabelecida para separar claramente quem tem alteração da proteína e quem não tem, ajudando a diagnosticar precocemente essas doenças.

Conforme a doença progride, a distribuição das formas da proteína vai mudando de estruturas saudáveis para as patológicas, o que o sensor consegue monitorar. Além de distinguir pacientes de pessoas saudáveis, o teste também separou bem diferentes tipos de Parkinson, como a atrofia de múltiplos sistemas (AMS), que pode ser difícil de diagnosticar.

Essa descoberta é muito importante porque oferece uma maneira de detectar a doença de Parkinson antes dos sintomas motores aparecerem, o que permitiria intervir mais cedo e, potencialmente,  retardar a progressão da doença. No futuro, essa tecnologia poderá ser usada para acompanhar a evolução dos pacientes e testar a eficácia de novos medicamentos em desenvolvimento.

LEIA MAIS:

Alpha-synuclein misfolding as fluid biomarker for Parkinson’s disease measured with the iRS platform

Martin Schuler, Grischa Gerwert, Marvin Mann, Nathalie Woitzik, Lennart Langenhoff, Diana Hubert, Deniz Duman, Adrian Höveler, Sandy Galkowski, 

Jonas Simon, Robin Denz,Sandrina Weber, Eun-Hae Kwon, Robin Wanka, 

Carsten Kötting, Jörn Güldenhaupt, Léon Beyer, Lars Tönges, Brit Mollenhauer, and Klaus Gerwert 

EMBO Mol Med (2025)

https://doi.org/10.1038/s44321-025-00229-z

Abstract

Misfolding and aggregation of alpha-synuclein (αSyn) play a key role in the pathophysiology of Parkinson’s disease (PD). Despite considerable advances in diagnostics, an early and differential diagnosis of PD still represents a major challenge. We innovated the immuno-infrared sensor (iRS) platform for measuring αSyn misfolding. We analyzed cerebrospinal fluid (CSF) from two cohorts comprising PD cases, atypical Parkinsonian disorders, and disease controls. We obtained an AUC of 0.90 (n = 134, 95% CI 0.85–0.96) for separating PD/MSA from controls by determination of the αSyn misfolding by iRS. Using two thresholds divided individuals as unaffected/affected by misfolding with an intermediate area in between. Comparing the affected/unaffected cases, controls versus PD/MSA cases were classified with 97% sensitivity and 92% specificity. The spectral data revealed misfolding from an α-helical/random-coil αSyn in controls to β-sheet enriched αSyn in PD and MSA cases. Moreover, a first subgroup analysis implied the potential for patient stratification in clinically overlapping cases. The iRS, directly measuring all αSyn conformers, is complementary to the αSyn seed-amplification assays (SAAs), which however only amplify seeding competent conformers.