Cientistas descobriram que uma mutação no gene ITSN1 pode aumentar o risco de desenvolver Parkinson. Esse gene ajuda no transporte de substâncias dentro das células nervosas, e sua falha pode contribuir para a doença. Os testes confirmaram essa ligação, indicando que problemas nesse transporte celular podem ser uma das causas do Parkinson, o que pode levar a novos tratamentos no futuro.
A Doença de Parkinson (DP) é uma condição neurodegenerativa que afeta principalmente pessoas idosas e pode ter uma origem hereditária.
Ela se caracteriza por sintomas motores, como tremores em repouso, rigidez muscular, movimentos lentos (bradicinesia) e dificuldades na marcha e no equilíbrio. Além disso, alguns pacientes apresentam perda do olfato como um sintoma inicial.
A Doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais comum, afetando entre 1% e 2% dos adultos com mais de 65 anos.
No nível celular, a Doença de Parkinson é marcada pela presença de estruturas anormais chamadas corpos de Lewy, que são acúmulos da proteína α-sinucleína em células do cérebro. Essa agregação de proteínas ocorre especialmente nos neurônios dopaminérgicos da substância negra, uma região cerebral crucial para o controle dos movimentos.
A degeneração dessas células reduz a liberação de dopamina, um neurotransmissor essencial para a comunicação entre os neurônios e o controle motor. Com a diminuição da dopamina, os circuitos cerebrais responsáveis pelo movimento são afetados, levando aos sintomas motores característicos da doença.
Atualmente, os tratamentos disponíveis ajudam a aliviar os sintomas, mas não conseguem impedir a progressão da perda neuronal.
Os cientistas acreditam que a Doença de Parkinson resulta de uma combinação de fatores genéticos e ambientais. Estudos genéticos têm identificado mecanismos que contribuem para a doença, como problemas na produção de energia celular (disfunção mitocondrial), falhas no sistema de reciclagem de proteínas (disfunção lisossomal), dificuldades na comunicação entre neurônios (disfunção sináptica) e alterações no transporte de vesículas dentro das células.
As pesquisas iniciais se concentraram em casos de Doença de Parkinson hereditária, que representam cerca de 5% a 10% dos diagnósticos.
Foram identificadas mutações em genes específicos, como SNCA (responsável pela produção da α-sinucleína), PRKN, GBA1 e LRRK2, que aumentam significativamente o risco de desenvolver a doença.
Para entender melhor os fatores genéticos da Doença de Parkinson que não são hereditários (casos esporádicos), os cientistas utilizam uma técnica chamada estudo de associação do genoma inteiro (GWAS). Essa abordagem analisa variações genéticas em milhares de pessoas para identificar regiões do DNA associadas à Doença de Parkinson.
No entanto, interpretar esses achados é desafiador porque muitas dessas variações ocorrem em partes do DNA que não codificam proteínas e têm efeitos pequenos.
Em contrapartida, mutações raras que afetam diretamente a produção de proteínas podem ter um impacto maior e fornecer pistas mais claras sobre os mecanismos da doença e possíveis tratamentos.
Apesar dos avanços, uma parte significativa da contribuição genética para a Doença de Parkinson ainda é desconhecida.
No presente estudo, os pesquisadores analisaram dados de sequenciamento completo do genoma de aproximadamente 500.000 participantes do UK Biobank, um banco de dados que reúne informações genéticas e de saúde da população do Reino Unido.
Ao examinar essas informações, identificaram uma mutação rara que causa a perda de função do gene ITSN1, responsável por produzir uma proteína envolvida no transporte de vesículas dentro das células nervosas. Essa descoberta foi feita independentemente de outro estudo recente que também apontou uma relação entre ITSN1 e Doença de Parkinson.
Para confirmar essa descoberta, os cientistas replicaram a análise em três outros grupos de pacientes com Doença de Parkinson e pessoas sem a doença, totalizando milhares de participantes.
Os resultados foram consistentes, fortalecendo a hipótese de que mutações no ITSN1 aumentam o risco de desenvolver Doença de Parkinson. Além disso, a haploinsuficiência (quando apenas uma cópia funcional do gene não é suficiente para manter a função normal) do ITSN1 também foi associada ao transtorno do espectro autista, sugerindo que essa mutação pode influenciar diferentes condições neurológicas.
Os pesquisadores também conduziram experimentos em moscas-das-frutas (Drosophila), um modelo frequentemente utilizado para estudar doenças humanas. Descobriram que a ausência do gene correspondente ao ITSN1 nessas moscas aumentava a toxicidade da α-sinucleína e piorava os déficits motores.
Além disso, testes em células cultivadas mostraram que a proteína ITSN1 pode interagir fisicamente com a α-sinucleína, reforçando a ideia de que a disfunção no transporte de vesículas contribui para o desenvolvimento da Doença de Parkinson.
(A) Experimento em células humanas (HEK293T) onde os cientistas fizeram essas células produzirem artificialmente as proteínas ITSN1 e α-sinucleína com um marcador especial (FLAG). Depois, usaram um método para puxar a proteína ITSN1 e verificaram se a α-sinucleína estava ligada a ela. Os resultados confirmam essa interação e foram repetidos três vezes para garantir a precisão. (B–D) Imagens de microscópio mostrando a distribuição das proteínas α-sinucleína (vermelho) e Dap160 (verde) em conexões nervosas (sinapses) de larvas de moscas-das-frutas. No grupo normal (B), a organização dessas proteínas segue um padrão típico. Já nos grupos que produzem α-sinucleína em excesso (C e D), os cientistas observaram pontos onde as duas proteínas se sobrepõem (indicados por setas). Isso sugere que a α-sinucleína pode estar interferindo na função de Dap160, uma proteína equivalente a ITSN1 nos humanos. As imagens analisadas vêm de 245 conexões nervosas de 18 larvas modificadas e 14 larvas normais.
Essa descoberta é significativa porque o efeito dessa mutação no ITSN1 é mais forte do que outras variantes genéticas previamente identificadas para Doença de Parkinson.
Com isso, os cientistas não apenas confirmam a importância do tráfego vesicular na progressão da doença, mas também abrem novas possibilidades para o desenvolvimento de tratamentos que possam atuar nesse mecanismo específico.
Pesquisas futuras poderão explorar como corrigir essa disfunção e, possivelmente, criar terapias mais eficazes para prevenir ou retardar a progressão da Doença de Parkinson.
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Haploinsufficiency of ITSN1 is associated with a substantial increased risk of Parkinson’s disease
Thomas P. Spargo, Chloe F. Sands, Isabella R. Juan, Jonathan Mitchell, Vida Ravanmehr, Jessica C. Butts, Ruth B. De-Paula, Youngdoo Kim, Fengyuan Hu, Quanli Wang, Dimitrios Vitsios, Manik Garg, Lawrence Middleton, Michal Tyrlik, Mirko Messa, Guillermo del Angel, Daniel G. Calame, Hiba Saade, Laurie Robak, Ben Hollis and Ryan S. Dhindsa,
Cell Reports. 7 March 2025
DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115355
Abstract:
Despite its significant heritability, the genetic basis of Parkinson’s disease (PD) remains incompletely understood. Here, in analyzing whole-genome sequence data from 3,809 PD cases and 247,101 controls in the UK Biobank, we discover that protein-truncating variants in ITSN1 confer a substantially increased risk of PD (p = 6.1 × 10−7; odds ratio [95% confidence interval] = 10.5 [5.2, 21.3]). We replicate this association in three independent datasets totaling 8,407 cases and 413,432 controls (combined p = 4.5 × 10−12). Notably, ITSN1 haploinsufficiency has also been associated with autism spectrum disorder, suggesting variable penetrance/expressivity. In Drosophila, we find that loss of the ITSN1 ortholog Dap160 exacerbates α-synuclein-induced neuronal toxicity and motor deficits, and in vitro assays further suggest a physical interaction between ITSN1 and α-synuclein. These results firmly establish ITSN1 as a PD risk gene with an effect size exceeding previously established loci, implicate vesicular trafficking dysfunction in PD pathogenesis, and potentially open new avenues for therapeutic development.
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