Esse estudo revela um mecanismo de "feedback" que mantém o equilíbrio entre repouso e ativação das células-tronco no cérebro, garantindo sua preservação ao longo da vida. Além de aprofundar nosso entendimento sobre o funcionamento do cérebro, essas descobertas podem abrir novas portas para o desenvolvimento de tratamentos para doenças neurodegenerativas e lesões cerebrais.
As células-tronco do nosso corpo vivem em um ambiente muito dinâmico, cercadas por várias outras células e recebendo diferentes sinais químicos. Para manter os tecidos saudáveis e funcionando corretamente, essas células alternam entre um estado de repouso (quiescência) e um estado ativo, no qual começam a se dividir e gerar novas células.
Esse equilíbrio é essencial para evitar o desgaste das células-tronco ao longo da vida e é regulado por sinais tanto internos (da própria célula) quanto externos (do ambiente ao redor).
No cérebro adulto, as células-tronco neurais (NSCs) ficam localizadas em uma região chamada zona subventricular (SVZ), onde a maioria delas permanece em estado de repouso. Quando ativadas, essas células começam a se dividir e dar origem a outras células intermediárias chamadas células amplificadoras transitórias (TAPs), que, por sua vez, geram novos neurônios.
Proliferação e maturação de células tronco neurais. Imagem adaptada de Bischofberger J., 2007.
As células-tronco neurais estão em contato direto com vasos sanguíneos e recebem sinais químicos do líquido que preenche os ventrículos cerebrais.
Além disso, elas interagem com outros tipos de células, como astrócitos, células da microglia (que fazem parte do sistema imunológico do cérebro) e neurônios já maduros. Todos esses elementos formam um ambiente complexo, cheio de sinais que controlam o comportamento das células-tronco neurais.
Um desses mecanismos de controle envolve o cálcio (Ca²⁺), que atua como um sinalizador dentro das células. Pequenas variações nos níveis de cálcio podem determinar se uma célula-tronco continua em repouso ou se ativa e começa a se dividir. No entanto, os detalhes sobre como essas células interpretam os sinais do ambiente e regulam seu estado ainda não estavam completamente esclarecidos.
A imagem acima mostra um exemplo de um filme neuronal criado usando imagens de cálcio. Fonte: Professora Dorit Hochbaum. UC Berkeley
Neste estudo, os pesquisadores usaram tecnologia avançada para observar diretamente as variações de cálcio nas células-tronco neurais e identificar quais células vizinhas influenciam sua atividade.
Eles descobriram que quase todas as mudanças nos níveis de cálcio ocorrem em partes das células-tronco neurais que estão em contato direto com outras células do ambiente. Utilizando inteligência artificial, os cientistas conseguiram prever quais interações entre células estavam ligadas a essas mudanças no cálcio.
O estudo revelou que as células células amplificadoras transitórias, que são as descendentes diretas das células-tronco neurais, têm um papel essencial na regulação das próprias células-tronco que as geraram.
As células amplificadoras transitórias enviam sinais de cálcio para as células-tronco neurais através de pontos específicos de contato. Os pesquisadores identificaram que essa comunicação acontece por meio de moléculas chamadas efrinas (EfnB1) e seus receptores (EphB2). Quando os células amplificadoras transitórias liberam essas moléculas, as células-tronco neurais permanecem em estado de repouso.
Para confirmar essa descoberta, os cientistas manipularam esse sistema de diferentes formas. Quando eliminaram as células amplificadoras transitórias com um medicamento, as células-tronco perderam os sinais de controle e começaram a se ativar mais do que o normal.
Por outro lado, quando aumentaram artificialmente a atividade desse sistema, as células-tronco neurais ficaram em repouso por mais tempo.
Esses resultados mostram que a quantidade de células amplificadoras transitórias e seu contato com as células-tronco neurais determinam se as células-tronco ficam em repouso ou entram em atividade.
Células-tronco neurais humanas crescendo em cultura. As NSCs podem ser cultivadas como neuroesferas 3D flutuantes (A) ou monocamadas 2D anexadas (B)
Quanto mais células amplificadoras transitórias houver, mais forte será o sinal para que as células-tronco neurais permaneçam inativas. Se o número de células amplificadoras transitórias cair ou se a comunicação entre essas células for interrompida, as células-tronco entram em ação e começam a se dividir.
Esse estudo revela um mecanismo de "feedback" que mantém o equilíbrio entre repouso e ativação das células-tronco no cérebro, garantindo sua preservação ao longo da vida. Além de aprofundar nosso entendimento sobre o funcionamento do cérebro, essas descobertas podem abrir novas portas para o desenvolvimento de tratamentos para doenças neurodegenerativas e lesões cerebrais.
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Neural stem cell quiescence and activation dynamics are regulated by feedback input from their progeny under homeostatic and regenerative conditions
Alina Marymonchyk, Raquel Rodriguez-Aller, Ashleigh Willis, Frédéric Beaupré, Sareen Warsi, Marina Snapyan, Valérie Clavet-Fournier, Flavie Lavoie-Cardinal, David R. Kaplan, Freda D. Miller, Armen Saghatelyan
Cell Stem Cell. 6 February 2025
Abstract:
Life-long maintenance of stem cells implies that feedback mechanisms from the niche regulate their quiescence/activation dynamics. Here, in the mouse adult subventricular neural stem cell (NSC) niche, we charted a precise spatiotemporal map of functional responses in NSCs induced by multiple niche cells and used machine learning to predict NSC interactions with specific niche cell types. We revealed a feedback mechanism whereby the NSC proliferative state is directly repressed by transient amplifying cells (TAPs), their rapidly dividing progeny. NSC processes wrap around TAPs and display hotspots of Ca2+ activity at their points of contact, mediated by ephrin (Efn) signaling. The modulation of Efn signaling or TAP ablation altered the Ca2+ signature of NSCs, leading to their activation. In vivo optogenetic modulation of Ca2+ dynamics abrogated NSC activation and prevented niche replenishment. Thus, TAP-to-NSC feedback signaling controls stem cell quiescence and activation, providing a mechanism to maintain stem cell pools throughout life.
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