O Futuro do Tratamento de Alzheimer: Composto Natural Derivado do Alecrim Melhora a Memória e Combate a Inflamação Cerebral

O Alzheimer é uma doença que afeta a memória e outras funções do cérebro, principalmente em idosos. Cientistas estão estudando um composto natural chamado ácido carnósico, encontrado no alecrim e na sálvia, por seus possíveis benefícios para o cérebro. Para torná-lo mais eficaz, criaram uma versão melhorada chamada diAcCA, que pode ser tomada como remédio. Em testes com camundongos, esse composto ajudou a melhorar a memória e reduzir inflamações no cérebro, mostrando potencial para futuros tratamentos em humanos.

A Doença de Alzheimer (DA) é uma condição neurodegenerativa progressiva e implacável que afeta principalmente o cérebro de idosos. Ela é a sexta principal causa de morte nos Estados Unidos e também a forma mais comum de demência em pessoas mais velhas. 

A principal característica da doença é o acúmulo de substâncias danosas no cérebro, como as placas de amiloide-β (Aβ) e os emaranhados de tau fosforilada (pTau), que afetam áreas do cérebro essenciais para a memória, como o hipocampo e o córtex. 

Esse acúmulo leva a um dano nas conexões entre os neurônios, conhecido como dano sináptico, o que provoca um declínio gradual nas funções cognitivas, como memória e aprendizado. 

Uma das causas desse dano é o estresse oxidativo e nitrosativo, que ocorre quando há um desequilíbrio entre substâncias que causam oxidação (danos) e aquelas que protegem as células, o que é potencializado pelo peptídeo Aβ.

Todas as células do corpo possuem um sistema de defesa natural contra o estresse chamado equilíbrio redox. Esse equilíbrio entre oxidação e redução é essencial para a saúde celular. Quando esse sistema se desequilibra, pode causar problemas de saúde, incluindo doenças neurodegenerativas como a Doença de Alzheimer. 

Os eletrófilos, que são substâncias capazes de alterar esse equilíbrio, podem ser tanto benéficos, ativando as defesas do corpo, quanto prejudiciais, causando danos às células e até levando ao câncer. 

O ácido carnósico (AC), encontrado naturalmente nas ervas alecrim e sálvia, é uma substância com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias que, em certas condições, pode atuar como um eletrófilo. 

Em tecidos afetados por estresse oxidativo, o ácido carnósico ativa vias de defesa celular, estimulando a produção de proteínas que protegem contra a inflamação e o dano celular. Uma dessas vias é a Nrf2, que ajuda a regular a defesa antioxidante das células. 

Quando essa via é desativada, como ocorre em doenças como a Doença de Alzheimer, o dano celular se intensifica. O ácido carnósico, ao ativar a Nrf2, pode ajudar a combater esse dano e proteger o cérebro.

Diversos estudos mostraram que o tratamento com ácido carnósico tem um efeito neuroprotetor, especialmente em modelos de camundongos com Doença de Alzheimer. Em um estudo, o ácido carnósico foi administrado via nasal em camundongos com Alzheimer’s, e os resultados mostraram uma redução significativa nas placas de amiloide e nos emaranhados de tau, além de uma melhora no aprendizado e memória desses camundongos. 

No entanto, uma limitação do ácido carnósico é que ele é altamente instável e pode se oxidar rapidamente, o que dificulta seu uso como medicamento de forma eficaz, especialmente por via oral.

Para superar essa limitação, os pesquisadores do The Scripps Research Institute, USA, criaram derivados mais estáveis do ácido carnósico, como o diacetilado (diAcCA), que mostrou ser uma opção promissora para o tratamento de Doença de Alzheimer. 

O diAcCA tem a vantagem de ser mais estável e de ser convertido em ácido carnósico no estômago, o que facilita sua absorção e utilização pelo corpo. 

Esse derivado mostrou melhor biodisponibilidade, ou seja, é mais facilmente absorvido e utilizado pelo organismo, e apresenta excelente farmacocinética, alcançando níveis terapêuticos no cérebro em menos de uma hora. 

Quando administrado oralmente, o diAcCA não causou efeitos tóxicos no sistema digestivo, o que é um grande avanço, já que muitos compostos podem causar danos quando ingeridos por via oral.

Para testar a eficácia do diAcCA, os pesquisadores realizaram um estudo com camundongos geneticamente modificados para apresentar Doença de Alzheimer (modelo 5xFAD). Esses camundongos foram tratados com diAcCA ou com um placebo por três meses, e os resultados mostraram que o diAcCA foi capaz de resgatar a perda de neurônios e sinapses no cérebro. 

O tratamento com diAcCA recupera os déficits na densidade neuronal e sináptica em camundongos 5xFAD. Foi realizada uma análise quantitativa de imuno-histoquímica (Q-IHC) em seções do hipocampo de camundongos 5xFAD e camundongos WT tratados com diAcCA (10 mg/kg, 20 mg/kg ou 50 mg/kg) ou óleo de oliva (veículo, Veh). (A) Imagens representativas mostrando a coloração de anticorpos contra NeuN, um marcador de neurônios, nas seções do hipocampo de camundongos WT e 5xFAD. (B) Gráfico de barras quantificando a intensidade média da fluorescência (MFI) do NeuN. O tratamento com diAcCA restaurou a MFI do NeuN (indicando a quantidade de neurônios) a níveis quase normais em camundongos 5xFAD. (C) Imagens representativas mostrando a coloração de anticorpos contra Synapsin I, um marcador localizado na terminação pré-sináptica da sinapse, nos grupos de tratamento WT e 5xFAD. (D) Gráfico de barras quantificando a MFI do Synapsin I. O tratamento com diAcCA restaurou a MFI de Synapsin I a níveis quase normais em camundongos 5xFAD.

Além disso, o tratamento reduziu as placas de amiloide e os agregados de tau, além de diminuir a inflamação no cérebro, um dos principais fatores que contribuem para a progressão da doença. 

O tratamento também melhorou o aprendizado e a memória dos camundongos nos testes comportamentais, como o labirinto aquático de Morris, que avalia a memória espacial, e o teste de medo condicionado, que avalia a memória emocional.

O estudo também mostrou que o diAcCA era bem tolerado e seguro, e os dados de toxicidade indicaram que ele é tão seguro quanto o próprio ácido carnósico, que já é considerado seguro para consumo pela FDA (Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA). 

Isso sugere que o diAcCA tem potencial para ser usado em ensaios clínicos em humanos para o tratamento da Doença de Alzheimer. 

Em resumo, o diAcCA é uma forma promissora de terapia para a Doença de Alzheimer, oferecendo benefícios antioxidantes e anti-inflamatórios, e com boa estabilidade e biodisponibilidade para ser administrado oralmente, o que o torna uma opção viável para o tratamento de Alzheimer no futuro.

LEIA MAIS:

diAcCA, a Pro-Drug for Carnosic Acid That Activates the Nrf2 Transcriptional Pathway, Shows Efficacy in the 5xFAD Transgenic Mouse Model of Alzheimer’s Disease

Piu Banerjee, Yubo Wang, Lauren N. Carnevale, Parth Patel, Charlene K Raspur, Nancy Tran, Xu Zhang, Ravi Natarajan, Amanda J. Roberts, Phil S. Baran, and Stuart A. Lipton

Antioxidants 2025, 14(3), 293

https://doi.org/10.3390/antiox14030293

Abstract: 

The antioxidant/anti-inflammatory compound carnosic acid (CA) is a phenolic diterpene found in the herbs rosemary and sage. Upon activation, CA manifests electrophilic properties to stimulate the Nrf2 transcriptional pathway via reaction with Keap1. However, purified CA is readily oxidized and thus highly unstable. To develop CA as an Alzheimer’s disease (AD) therapeutic, we synthesized pro-drug derivatives, among which the di-acetylated form (diAcCA) showed excellent drug-like properties. diAcCA converted to CA in the stomach prior to absorption into the bloodstream, and exhibited improved stability and bioavailability as well as comparable pharmacokinetics (PK) and efficacy to CA. To test the efficacy of diAcCA in AD transgenic mice, 5xFAD mice (or littermate controls) received the drug for 3 months, followed by behavioral and immunohistochemical studies. Notably, in addition to amyloid plaques and tau tangles, a hallmark of human AD is synapse loss, a major correlate to cognitive decline. The 5xFAD animals receiving diAcCA displayed synaptic rescue on immunohistochemical analysis accompanied by improved learning and memory in the water maze test. Treatment with diAcCA reduced astrocytic and microglial inflammation, amyloid plaque formation, and phospho-tau neuritic aggregates. In toxicity studies, diAcCA was as safe or safer than CA, which is listed by the FDA as “generally regarded as safe”, indicating diAcCA is suitable for human clinical trials in AD.