Resumo:
Uma nova vacina experimental, chamada IDH1-vac, mostrou-se promissora no combate a gliomas agressivos com a mutação IDH1. Em um estudo inicial, a vacina foi segura e estimulou respostas imunológicas em 93% dos pacientes, ajudando a controlar a progressão do tumor em muitos casos e prolongando a sobrevida. Esses resultados indicam que a vacina pode ser uma abordagem eficaz para fortalecer o sistema imunológico contra esse tipo específico de câncer cerebral.
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O ganhador do prestigiado premio Falling Walls Science Breakthrough, realizado em 9 de novembro de 2024 em Berlim, foi o Dr. Michael Platten, neurologista da Mannheim Medical University e do German Cancer Research Center, alcançou um avanço na imunoterapia do câncer.
Sua pesquisa inovadora tem como alvo gliomas, incluindo glioblastomas agressivos, usando estratégias do sistema imunológico.
Platten e sua equipe desenvolveram uma vacina experimental para um tipo de câncer cerebral, chamado glioma, que ocorre em formas agressivas e difíceis de tratar. Esse tipo de tumor costuma apresentar uma mutação em uma proteína chamada IDH1, que cria um "alvo" específico para o sistema imunológico.
A vacina, chamada IDH1-vac, foi projetada para estimular o sistema imunológico a reconhecer e atacar células tumorais que possuem essa mutação.
Em um estudo inicial com 33 pacientes, publicado na nature em 2021, a vacina mostrou-se segura e sem efeitos colaterais graves. Para a maioria dos pacientes (93%), a vacina foi capaz de ativar respostas do sistema imunológico.
Três anos após o início do tratamento, aproximadamente 63% dos pacientes não haviam tido progressão da doença, e cerca de 84% ainda estavam vivos. Entre os pacientes que responderam bem à vacina, as taxas de sobrevida foram ainda mais altas.
O estudo também mostrou que, após receber a vacina, alguns pacientes apresentaram uma reação chamada pseudoprogressão, onde o sistema imunológico causa inflamação no local do tumor, algo que pode ser confundido com crescimento do tumor.
No entanto, essa inflamação foi um sinal positivo, indicando que a vacina estava funcionando e que o sistema imunológico estava respondendo ao tumor.
A maioria dos pacientes que participou do estudo já tinha passado por tratamentos convencionais, como radioterapia ou quimioterapia, antes de receber a vacina. Esses tratamentos combinados com a vacina podem potencializar a resposta imunológica contra o tumor.
No entanto, pacientes que não apresentaram uma resposta imune forte à vacina mostraram progressão do câncer dentro de dois anos.
O estudo sugere que a vacina IDH1-vac pode ser uma nova e promissora abordagem para combater tumores cerebrais com a mutação IDH1, especialmente para estimular o sistema imunológico a atacar de forma direcionada e eficaz as células tumorais.
a) Diagrama representando a progressão da doença e intervenções para cada paciente no SDS (n = 32 pacientes). b) Diagrama das probabilidades de sobrevida global e livre de progressão de acordo com a resposta imune induzida por IDH1-vac dependente do tempo no IDS (n = 30 pacientes). Os eixos x mostram o tempo desde o primeiro diagnóstico, linha vermelho (com resposta imune) e linha azul (sem resposta imune). c) Sequências exemplares de recuperação. d) Frequências de PsPD, doença estável (SD) e doença progressiva (PD) de acordo com os tipos de resposta de células T para pacientes no IDS. e) Magnitude da melhor resposta de células T definida pela contagem máxima específica. f) pontuações de especificidade de mutação e perfil molecular de cada paciente no IDS (n = 30 pacientes). g) Gráfico das probabilidades de sobrevida global e livre de progressão.
LEIA MAIS:
A vaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma.
Platten M, Bunse L, Wick A. et al.
Nature 592, 463–468 (2021).
Abstract:
Mutated isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) defines a molecularly distinct subtype of diffuse glioma1,2,3. The most common IDH1 mutation in gliomas affects codon 132 and encodes IDH1(R132H), which harbours a shared clonal neoepitope that is presented on major histocompatibility complex (MHC) class II4,5. An IDH1(R132H)-specific peptide vaccine (IDH1-vac) induces specific therapeutic T helper cell responses that are effective against IDH1(R132H)+ tumours in syngeneic MHC-humanized mice4,6,7,8. Here we describe a multicentre, single-arm, open-label, first-in-humans phase I trial that we carried out in 33 patients with newly diagnosed World Health Organization grade 3 and 4 IDH1(R132H)+ astrocytomas (Neurooncology Working Group of the German Cancer Society trial 16 (NOA16), ClinicalTrials.gov identifier NCT02454634). The trial met its primary safety endpoint, with vaccine-related adverse events restricted to grade 1. Vaccine-induced immune responses were observed in 93.3% of patients across multiple MHC alleles. Three-year progression-free and death-free rates were 0.63 and 0.84, respectively. Patients with immune responses showed a two-year progression-free rate of 0.82. Two patients without an immune response showed tumour progression within two years of first diagnosis. A mutation-specificity score that incorporates the duration and level of vaccine-induced IDH1(R132H)-specific T cell responses was associated with intratumoral presentation of the IDH1(R132H) neoantigen in pre-treatment tumour tissue. There was a high frequency of pseudoprogression, which indicates intratumoral inflammatory reactions. Pseudoprogression was associated with increased vaccine-induced peripheral T cell responses. Combined single-cell RNA and T cell receptor sequencing showed that tumour-infiltrating CD40LG+ and CXCL13+ T helper cell clusters in a patient with pseudoprogression were dominated by a single IDH1(R132H)-reactive T cell receptor.
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