Resumo:
Os Transtornos do Espectro Autista (TEAs) são condições neurodesenvolvimentais caracterizadas por dificuldades em interação social, comunicação, e padrões repetitivos de comportamento. O gene SHANK3, associado a mutações em casos específicos de TEA, desempenha um papel crucial tanto em neurônios quanto em células responsáveis pela mielinização, chamadas oligodendrócitos (OLs). Pesquisadores conseguiram reverter essa mutacao e melhorar a comunicação entre regiões cerebrais.
Os Transtornos do Espectro Autista (TEAs) englobam um grupo de condições relacionadas ao neurodesenvolvimento. Essas condições são marcadas por dificuldades em interação social, comunicação, comportamentos repetitivos e interesses restritos, além de outras características que podem variar em intensidade entre os indivíduos.
Embora os cientistas estejam continuamente investigando suas causas, o entendimento completo ainda é limitado. No entanto, já se sabe que os TEAs têm uma forte influência genética, sendo que certos genes, como o SHANK3, estão particularmente associados a casos específicos de TEA.
O gene SHANK3 é vital para a função sináptica dos neurônios, particularmente nas sinapses excitatórias, onde ocorre a comunicação entre os neurônios. Ele ajuda a conectar os receptores de glutamato às estruturas internas do neurônio, influenciando diretamente a transmissão dos sinais no cérebro.
Quando há mutações no SHANK3, surgem problemas como alterações na estrutura dos neurônios, redução na atividade de receptores de glutamato e mudanças nos padrões normais de conexão entre células cerebrais.
Esses fatores contribuem para os desafios cognitivos e comportamentais observados nos indivíduos com TEA.
A mielina é uma camada protetora que envolve os axônios, permitindo que os sinais elétricos no cérebro sejam transmitidos com rapidez e eficiência.
Ela é produzida por células especializadas chamadas oligodendrócitos (OLs), que passam por um processo complexo de desenvolvimento antes de se tornarem funcionais.
Os oligodendrócitos são altamente influenciados pelos sinais químicos e elétricos enviados pelos neurônios, principalmente o glutamato. Estudos recentes indicam que o SHANK3 também desempenha um papel nos oligodendrócitos, mas os detalhes desse papel ainda não estão totalmente claros.
Oligodendrocito. Fonte: Nature portfolio
As mutações no SHANK3 podem afetar a forma como os oligodendrócitos recebem e interpretam sinais do glutamato, prejudicando sua maturação e a produção de mielina. Isso resulta em problemas na condutividade elétrica dos axônios e na comunicação geral entre regiões do cérebro, o que pode agravar os sintomas associados aos TEAs.
Para entender melhor como as mutações no SHANK3 afetam o desenvolvimento cerebral, os pesquisadores utilizam modelos animais e células-tronco humanas. Por exemplo, um modelo de camundongo chamado InsG3680 foi desenvolvido com uma mutação específica no gene SHANK3 que é semelhante à encontrada em alguns casos humanos de TEA.
Esses camundongos apresentam problemas significativos na mielinização, redução na expressão de proteínas essenciais à mielina e alterações na estrutura cerebral que afetam habilidades motoras e a função cerebral.
Além disso, células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) derivadas de pacientes com a mutação no SHANK3 foram usadas para estudar os efeitos da mutação em células humanas. Essas células mostraram defeitos semelhantes aos observados nos camundongos, confirmando a relevância clínica desses achados.
Expressão reduzida de transcrições que codificam proteínas pós-sinápticas em OPCs derivadas de camundongo InsG3680 e diferenciação anormal de InsG3680-OL.
Pesquisas recentes, realizada por pesquisadores da Tel Aviv University, revelaram que o SHANK3 tem um papel importante nos oligodendrócitos, semelhante ao seu papel nos neurônios.
No modelo de camundongo InsG3680, observou-se que a mutação leva a redução de proteínas-chave relacionadas à mielinização, como PLP1, MBP e MOG. Alem disso, também identificaram defeitos na estrutura da mielina e na condução dos sinais pelos axônios e problemas de desempenho motor associados à disfunção da substância branca no cérebro.
Em paralelo, estudos com iPSCs de pacientes com a mutação confirmaram déficits nos oligodendrócitos humanos derivados dessas células.
Uma das descobertas mais promissoras é que a restauração dos níveis de SHANK3 em culturas celulares pode reverter alguns dos defeitos observados. Isso abre caminhos para futuras abordagens terapêuticas, que poderiam focar na reparação ou substituição das funções do SHANK3 em diferentes tipos de células cerebrais.
Aumento da expressão de Psd95 e NR1 após restauração de SHANK3 em culturas primárias de OPC InsG3680. Isso significa que, após corrigir a mutação no gene SHANK3, houve um aumento na produção de duas proteínas essenciais chamadas Psd95 (ligada à transmissão de sinais entre células cerebrais) e NR1 (parte de um receptor importante para a comunicação entre neurônios). (A) Imagens representativas da expressão de SHANK3 em cultura primária de OPC InsG3680 transfectada. (B) Imagens representativas da expressão de SHANK3 e Psd95 (esquerda). (C) Uma correlação significativa foi encontrada entre os níveis de expressão de SHANK3 e Psd95. (D) Um aumento significativo nos níveis de expressão de Psd95 em células transfectadas em comparação com células não transfectadas. (E) Imagem representativa da expressão de SHANK3 e NR1. (F) Uma correlação significativa foi encontrada entre os níveis de expressão de SHANK3 e NR1. (G) Um aumento significativo nos níveis de expressão de NR1 em células transfectadas em comparação com células não transfectadas.
Essas descobertas reforçam a importância do gene SHANK3 não apenas para os neurônios, mas também para os oligodendrócitos e o processo de mielinização, que é crucial para a comunicação cerebral.
Esse avanço no entendimento dos mecanismos genéticos e celulares subjacentes ao TEA pode levar a novas estratégias de tratamento, melhorando a qualidade de vida das pessoas afetadas por esses transtornos.
LEIA MAIS:
Shank3 mutation impairs glutamate signaling and myelination in ASD mouse model and human iPSC-derived OPCs
NBAR FISCHER, SOPHIE SHOHAT, YAEL LEICHTMANN-BARDOOGO,
RITU NAYAK, GAL WIENER, IDAN ROSH, AVIRAM SHEMEN, UTKARSH TRIPATHI, MAY ROKACH, ELA BAR, YARA HUSSEIN, ANA CAROLINA CASTRO,
GAL CHEN, ADI SOFFER, SARI SCHOKOROY-TRANGLE,
GALIT ELAD-SFADIA, YANIV ASSAF, AVI SCHROEDER,
PATRICIA MONTEIRO, SHANI STERN, BEN M. MAOZ , AND BOAZ BARAK
SCIENCE ADVANCES. 11 Oct 2024. Vol 10, Issue 41
DOI: 10.1126/sciadv.adl4573
Abstract:
Autism spectrum disorder (ASD) is characterized by social and neurocognitive impairments, with mutations of the SHANK3 gene being prominent in patients with monogenic ASD. Using the InsG3680 mouse model with a Shank3 mutation seen in humans, we revealed an unknown role for Shank3 in postsynaptic oligodendrocyte (OL) features, similar to its role in neurons. This was shown by impaired molecular and physiological glutamatergic traits of InsG3680-derived primary OL cultures. In vivo, InsG3680 mice exhibit significant reductions in the expression of key myelination–related transcripts and proteins, along with deficits in myelin ultrastructure, white matter, axonal conductivity, and motor skills. Last, we observed significant impairments, with clinical relevance, in induced pluripotent stem cell–derived OLs from a patient with the InsG3680 mutation. Together, our study provides insight into Shank3’s role in OLs and reveals a mechanism of the crucial connection of myelination to ASD pathology
留言