Hormônios Femininos Ativam Defesa Secreta Contra a Dor

Cientistas descobriram que células do sistema imunológico chamadas Tregs, localizadas nas meninges (as camadas que protegem o cérebro e a medula espinhal), ajudam a controlar a dor em fêmeas, produzindo uma substância natural chamada encefalina, que bloqueia os sinais de dor antes que cheguem ao cérebro. Esse efeito depende dos hormônios femininos estrogênio e progesterona. A descoberta pode explicar diferenças na dor entre homens e mulheres e abrir caminhos para novos tratamentos para dor crônica.

A dor crônica afeta milhões de pessoas no mundo e ainda é difícil de tratar. Agora, um estudo da Universidade da Califórnia em São Francisco (UCSF) trouxe uma descoberta surpreendente: células do sistema imunológico localizadas nas camadas que protegem o cérebro e a medula espinhal, chamadas meninges, ajudam a controlar a dor. 

O mais impressionante é que esse mecanismo parece ser diferente entre homens e mulheres, influenciado pelos hormônios femininos estrogênio e progesterona. Essa nova compreensão pode abrir caminhos para tratamentos mais personalizados e eficazes para a dor.

Os cientistas focaram em um tipo específico de célula imune chamada célula T reguladora, ou Treg. Essas células são conhecidas por sua função de reduzir inflamações, mas agora foi descoberto que elas também ajudam a diminuir a dor. 

Elas fazem isso produzindo encefalina, um opioide natural do corpo, que age bloqueando sinais de dor ainda na medula espinhal, antes que eles cheguem ao cérebro. Esse bloqueio acontece ao ativar receptores específicos nos neurônios responsáveis por detectar dor, funcionando como uma espécie de "freio" natural para o sofrimento.

Quando os pesquisadores removeram essas células Tregs das meninges em camundongos, perceberam algo curioso: as fêmeas ficaram muito mais sensíveis à dor, enquanto os machos praticamente não foram afetados. Isso indicou que as fêmeas dependem mais desse sistema de proteção para controlar a dor. 

Para entender melhor, os cientistas investigaram a relação dessas células com os hormônios femininos. Eles descobriram que o estrogênio e a progesterona estimulam as células Tregs a produzir mais encefalina. Sem esses hormônios, a capacidade das Tregs de controlar a dor diminui.

Além disso, os pesquisadores mostraram que era possível aumentar o número dessas células injetando uma substância chamada IL-2 no fluido espinhal dos camundongos. Isso reduziu a sensibilidade à dor em fêmeas que tinham sofrido lesão nervosa. 

No entanto, esse efeito sumiu quando os hormônios femininos foram bloqueados, confirmando que o mecanismo é mesmo dependente dos hormônios.

Essas descobertas são importantes porque ajudam a explicar por que certos analgésicos funcionam de maneira diferente em homens e mulheres e por que mulheres após a menopausa, que têm níveis mais baixos de estrogênio e progesterona, costumam ter mais problemas com dor crônica. 

No futuro, entender esse mecanismo poderá levar ao desenvolvimento de novas terapias que aproveitem o próprio sistema imunológico para controlar a dor, oferecendo alívio de maneira mais natural e com menos efeitos colaterais.

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Meningeal regulatory T cells inhibit nociception in female mice

ÉLORA MIDAVAINE, BEATRIZ C. MORAES, JORGE BENITEZ, SIAN R. RODRIGUEZ, JOAO M. BRAZ, NATHAN P. KOCHHAR, WALTER L. ECKALBAR,  LIN TIAN, ANA I. DOMINGOS, JOHN E. PINTAR, ALLAN I. BASBAUM, SAKEEN W. KASHEM 

SCIENCE, 3 Apr 2025, Vol 388, Issue 6742, pp. 96-104

DOI: 10.1126/science.adq65

Abstract:

T cells have emerged as orchestrators of pain amplification, but the mechanism by which T cells control pain processing is unresolved. We found that regulatory T cells (Treg cells) could inhibit nociception through a mechanism that was not dependent on their ability to regulate immune activation and tissue repair. Site-specific depletion or expansion of meningeal Treg cells (mTreg cells) in mice led to female-specific and sex hormone–dependent modulation of mechanical sensitivity. Specifically, mTreg cells produced the endogenous opioid enkephalin that exerted an antinociceptive action through the delta opioid receptor expressed by MrgprD+ sensory neurons. Although enkephalin restrains nociceptive processing, it was dispensable for Treg cell–mediated immunosuppression. Thus, our findings uncovered a sexually dimorphic immunological circuit that restrains nociception, establishing Treg cells as sentinels of pain homeostasis.