Resumo:
Pesquisadores analisaram a expressão genética em pessoas com transtorno depressivo maior (TDM), encontrando aumento da atividade genética relacionada ao sistema imunológico, especialmente naquelas com maior inflamação. Esse estudo revela que a inflamação e a ativação do sistema imunológico estão intimamente ligadas. Essas descobertas sugerem que atingir o sistema imunológico pode ser um tratamento potencial para aqueles que não respondem aos antidepressivos tradicionais.
Os mecanismos moleculares que podem estar por trás do transtorno depressivo maior (TDM), analisando perfis transcriptômicos, ou seja, a expressão de genes, que podem indicar como certas vias biológicas estão ativadas ou inibidas em pessoas com depressão.
Um novo estudo, conduzido em um esforço compartilhado entre pesquisadores do Reino Unido e da Itália, oferece novos insights sobre os mecanismos biológicos por trás do transtorno depressivo maior (MDD) e, especialmente, sobre o papel do sistema imunológico.
O estudo analisou especificamente a “expressão genética”, o processo pelo qual as instruções contidas em nossos genes são expressas, influenciando as funções corporais. O trabalho foi publicado no periódico Molecular Psychiatry.
A pesquisa se concentra especialmente em um tipo de depressão conhecida como "depressão imunometabólica", que está relacionada a inflamação e mudanças no metabolismo. Aproximadamente 1 em cada 3 pessoas com depressão tem altos níveis de inflamação, uma ativação do sistema imunológico, a defesa do nosso corpo contra estímulos potencialmente prejudiciais, como infecções.
Durante o estresse, a inflamação é ativada para combater ameaças de forma eficaz, e é provável que seja a razão pela qual o sistema imunológico é ativado na depressão, que é uma condição de estresse crônico.
Indivíduos com depressão e inflamação apresentam um risco maior de não responder aos antidepressivos padrão, e podem se beneficiar de tratamentos adicionais direcionados ao sistema imunológico, como anti-inflamatórios.
Assim, entender os mecanismos biológicos que sustentam essa inflamação aumentada também pode lançar luz sobre maneiras de ajudar pessoas com depressão, especialmente aquelas que não respondem aos antidepressivos padrão.
Os pesquisadores conduziram um estudo com 139 participantes, dos quais 105 tinham TDM e 34 eram controles saudáveis. Os pesquisadores usaram uma tecnologia chamada “sequenciamento de mRNA” para medir a atividade de todos os genes expressos no sangue.
Os participantes com TDM foram divididos em três grupos de acordo com os níveis de inflamação no corpo, medidos pela quantidade de proteína C-reativa (PCR) no sangue:
Grupo não inflamado (PCR < 1 mg/L)
Grupo com PCR elevado (1–3 mg/L)
Grupo com inflamação de baixo grau (PCR > 3 mg/L)
A PCR é uma proteína que indica a presença de inflamação. O objetivo era entender como a inflamação impacta a atividade dos genes em pessoas com TDM e se isso está relacionado à gravidade ou tipo de depressão.
Principais Descobertas:
Vias imunometabólicas: Pessoas com níveis mais altos de PCR (acima de 1 mg/L) apresentaram ativação de vias relacionadas ao sistema imunológico e ao metabolismo. Curiosamente, aqueles com níveis moderados de PCR (entre 1–3 mg/L) mostraram uma ativação ainda maior dessas vias do que o grupo com PCR mais elevado.
Proteção do ciclo celular: Nos indivíduos do grupo "não inflamado" (PCR < 1 mg/L), vias ligadas ao ciclo celular estavam mais ativas, o que pode ser um fator protetor contra anormalidades imunometabólicas, observadas nos grupos com inflamação.
Resposta aos antidepressivos: Além disso, o estudo comparou pessoas com TDM baseadas em sua resposta aos antidepressivos: “respondedores”, “não respondedores” e “não medicados”. Aqueles que responderam ao tratamento apresentaram uma ativação de vias imunomoduladoras e neuroprotetoras, que parecem não depender dos níveis de PCR. Isso sugere que a resposta aos antidepressivos pode estar associada a processos biológicos além da inflamação.
Efeitos do tratamento: Para aqueles que ainda estavam deprimidos e tinham baixos níveis de PCR, foi observada uma inibição das vias do ciclo celular. No entanto, essa inibição não foi vista em pessoas que haviam respondido aos antidepressivos.
O Que Isso Significa:
O estudo identifica diferenças biológicas claras no TDM, relacionadas tanto à inflamação quanto à resposta ao tratamento. Ele sugere que a depressão pode ter diferentes subtipos com base em como o corpo lida com a inflamação e o metabolismo. Compreender essas diferenças pode ajudar a desenvolver tratamentos mais personalizados e eficazes, direcionados a mecanismos específicos que afetam cada pessoa.
“Nossa pesquisa destaca a necessidade de entender a base biológica dos diferentes tipos de depressão, afastando-se da abordagem tradicional, em direção a abordagens mais direcionadas e personalizadas”, diz o professor Carmine Pariante, um dos autores do estudo.
Essa abordagem de medicina de precisão, que leva em conta as características moleculares únicas de cada indivíduo, pode melhorar as chances de sucesso no tratamento da depressão. Além disso, o estudo oferece uma nova visão sobre os caminhos imunometabólicos e do ciclo celular, que podem prevenir ou facilitar a evolução para a depressão imunometabólica e/ou resistente ao tratamento.
LEIA MAIS:
Transcriptomic profiles in major depressive disorder: the role of immunometabolic and cell-cycle-related pathways in depression with different levels of inflammation.
Sforzini L, Marizzoni, M, Bottanelli C. et al.
Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02736-w
Abstract:
Transcriptomic profiles are important indicators for molecular mechanisms and pathways involved in major depressive disorder (MDD) and its different phenotypes, such as immunometabolic depression. We performed whole-transcriptome and pathway analyses on 139 individuals from the observational, case-control, BIOmarkers in DEPression (BIODEP) study, 105 with MDD and 34 controls. We divided MDD participants based on levels of inflammation, as measured by serum high-sensitivity C-reactive protein (CRP), in n = 39 ‘not inflamed’ (CRP < 1 mg/L), n = 31 with ‘elevated CRP’ (1–3 mg/L), and n = 35 with ‘low-grade inflammation’ (>3 mg/L). We performed whole-blood RNA sequencing using Illumina NextSeq 550 and statistical analyses with the Deseq2 package for R statistics (RUV-corrected) and subsequent pathway analyses with Ingenuity Pathway Analysis. Immunometabolic pathways were activated in individuals with CRP > 1 mg/L, although surprisingly the CRP 1–3 group showed stronger immune activation than the CRP > 3 group. The main pathways identified in the comparison between CRP < 1 group and controls were cell-cycle-related, which may be protective against immunometabolic abnormalities in this ‘non-inflamed’ depressed group. We further divided MDD participants based on exposure and response to antidepressants (n = 47 non-responders, n = 37 responders, and n = 22 unmedicated), and identified specific immunomodulatory and neuroprotective pathways in responders (especially vs. non-responders), which could be relevant to treatment response. In further subgroup analyses, we found that the specific transcriptional profile of responders is independent of CRP levels, and that the inhibition of cell-cycle-related pathways in MDD with CRP < 1 mg/L is present only in those who are currently depressed, and not in the responders. The present study demonstrates immunometabolic and cell-cycle-related transcriptomic pathways associated with MDD and different (CRP-based and treatment-based) MDD phenotypes, while shedding light on potential molecular mechanisms that could prevent or facilitate an individual’s trajectory toward immunometabolic depression and/or treatment-non-responsive depression. The recognition and integration of these mechanisms will facilitate a precision-medicine approach in MDD.
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