Resumo:
A esquizofrenia é um transtorno mental grave que, além dos sintomas psicóticos, causa déficits cognitivos duradouros e difíceis de tratar, relacionados ao mau funcionamento entre o córtex pré-frontal (dlPFC) e o tálamo mediodorsal (MD). Pesquisadores descobriram que essa conexão é crucial para funções executivas como tomada de decisão e adaptação a mudanças.
A esquizofrenia é um transtorno mental relativamente comum e grave que afeta milhões de pessoas ao redor do mundo. Esse distúrbio causa sintomas como alucinações, delírios e déficits cognitivos profundos, como dificuldades em raciocínio, memória e concentração.
Embora os medicamentos antipsicóticos sejam amplamente usados, cerca de 30% dos pacientes não respondem bem ao tratamento, e quase todos continuam enfrentando déficits cognitivos, o que dificulta sua vida social e profissional. Portanto, encontrar novos alvos para tratar essas dificuldades cognitivas é um objetivo importante da pesquisa.
Os cientistas sabem há algum tempo que esses déficits cognitivos na esquizofrenia estão ligados ao mau funcionamento de uma região do cérebro chamada córtex pré-frontal (PFC), especialmente a área conhecida como córtex pré-frontal dorsolateral (dlPFC).
O dlPFC é fundamental para a "função executiva", ou seja, a capacidade de processar informações e tomar decisões. Ele age como uma central de controle que processa informações complexas e coordena respostas apropriadas.
Esse processo é descrito como um modelo “de cima para baixo”, pois envolve o córtex pré-frontal orientando outras regiões para ajustar as operações que estão acontecendo.
No entanto, entender exatamente como esses processos cognitivos se perdem na esquizofrenia tem sido um desafio. Parte da complexidade vem do fato de que os déficits são diversos, afetando várias áreas da cognição e sem um padrão claro de qual parte do cérebro é responsável por cada sintoma.
Para avançar, os cientistas propõem estudar como determinados processos mentais, chamados de "processos latentes", estão relacionados com as funções executivas e vinculá-los a regiões específicas do cérebro.
Um elemento-chave nesse processo parece ser o tálamo, uma estrutura cerebral que conecta diversas áreas do cérebro e ajuda a organizar as informações. Em particular, a porção do tálamo chamada tálamo mediodorsal (MD) tem um papel fundamental na coordenação das atividades do PFC.
Embora o tálamo seja tradicionalmente conhecido por retransmitir sinais sensoriais, pesquisas recentes sugerem que ele também é crucial no controle de funções complexas do PFC, especialmente quando precisamos alternar entre diferentes tarefas ou reagir a mudanças.
Com base nisso, os pesquisadores da Universidade Vanderbilt investigaram como a conexão entre o tálamo MD e o dlPFC pode ajudar a entender e talvez até tratar os déficits executivos da esquizofrenia.
Eles começaram desenvolvendo uma tarefa de decisão para medir como as pessoas com esquizofrenia reagem à incerteza de estímulos, isto é, quando precisam decidir com base em sinais pouco claros.
Eles usaram uma técnica de imagem cerebral chamada fMRI (ressonância magnética funcional) para analisar as atividades dessas áreas durante a tarefa. Foram recrutados 42 participantes; 18 controles saudáveis (CS) e 24 pessoas com diagnóstico de transtorno do espectro da esquizofrenia.
Descobriram que as pessoas com esquizofrenia eram mais sensíveis à incerteza dos sinais do que o grupo controle de pessoas sem o transtorno. Essa diferença foi correlacionada com uma alteração na conectividade entre o tálamo MD direito e o dlPFC direito.
Ou seja, o nível de comunicação entre essas áreas do cérebro estava ligado a como eles reagiam em situações de incerteza. Isso sugere que a esquizofrenia pode envolver uma "desconexão" nas comunicações essenciais para a função executiva.
Os cientistas então testaram se a função do tálamo-dlPFC poderia prever o desempenho dos pacientes em tarefas que exigem controle atencional e supressão de distrações.
Para isso usaram dados de uma coorte independente de 172 indivíduos recrutados como parte de um estudo anterior 55 foram usados para investigar a generalização das associações de conectividade do estado de repouso do MD-dlPFC com a cognição.
Eles observaram que, em pessoas saudáveis, a ativação do tálamo MD foi especialmente importante em tarefas que requeriam flexibilidade mental, como em uma tarefa chamada "reversão de regra probabilística", onde era preciso alternar entre diferentes respostas conforme as regras mudavam.
Esses achados sugerem que a rede entre o tálamo MD e o dlPFC direito pode ser uma via crítica para entender os déficits de função executiva na esquizofrenia.
Em outras palavras, quando essa conexão não funciona bem, como parece ocorrer na esquizofrenia, os pacientes enfrentam mais dificuldades para lidar com situações de incerteza ou que exigem uma troca rápida de tarefas.
A descoberta é significativa porque sugere novos "biomarcadores" potenciais para a esquizofrenia, que são características observáveis no cérebro que podem ser usadas para monitorar a função cognitiva em pacientes.
Assim, o estudo não só aprofunda o entendimento dos mecanismos subjacentes aos déficits executivos na esquizofrenia, mas também abre caminho para tratamentos que possam focar no fortalecimento ou correção dessa rede entre o tálamo e o PFC.
A rede rMD-rdlPFC se envolve na atualização de estratégia. (A) Linha do tempo do teste único da tarefa probabilística Go/NoGo. (B) A ilustração de um bloco de aprendizagem. Em cada bloco, 70% dos testes nos quais um dos dois padrões táteis foi apresentado foram atribuídos a “Go”, enquanto 70% dos testes nos quais o padrão tátil alternativo foi apresentado foram atribuídos a “NoGo”. Dentro de cada bloco, a associação estímulo-resposta foi trocada em um teste aleatório. Os testes imediatamente antes de uma transição de bloco foram categorizados como estado estável, e os testes imediatamente após foram categorizados como troca. (C) Ao contrastar troca com estado estável, encontramos atividade significativa no MD direito. (D) rMD foi usado como a região semente para análise de interação psicofisiológica (PPI). (E e F) O PPI revelou conectividade significativamente fortalecida entre rMD e dlPFC direito imediatamente após uma transição (troca > estado estável). (G) Mudanças nas estimativas de PPI rMD-rdlPFC (troca – estado estável) foram negativamente correlacionadas com a velocidade para mudar a estratégia de decisão, o que sugere que, quanto mais a conectividade entre rMD e rdlPFC mudava após as reversões, menos tempo (testes) os participantes precisavam para adaptar sua estratégia comportamental. Tálamo mediodorsal (MD), Córtex pré-frontal dorsolateral (dlPFC). Rostral tálamo mediodorsal (rMD)
Pacientes com SZ mostram comprometimento comportamental que escala com incerteza de indicação e se correlaciona com conectividade funcional de estado de repouso MD-dlPFC lateralizada. (A) Exemplo de desempenho de um sujeito com SZ mostrando desempenho suavizado (topo) e rasters de teste comportamental correto (verde) vs. incorreto (vermelho) separados por nível de incerteza (embaixo). (B–C) (B) A comparação de grupos de ajustes psicométricos mostra desempenho inferior de sujeitos com SZ especificamente para testes com maior ambiguidade de indicação (B–C). (D) Houve uma associação positiva entre os limiares de incerteza e rMD-rdlPFC em todos os participantes, independentemente da associação ao grupo.
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A prefrontal thalamocortical readout for conflict-related executive dysfunction in schizophrenia
Anna S. Huang, Ralf D. Wimmer, Norman H. Lam, Bin A. Wang, Sahil Suresh, Maxwell J. Roeske, Burkhard Pleger, Michael M. Halassa and Neil D. Woodward
Cell Reports Medicine, Volume 0, Issue 0, 101802. November 7, 2024
DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101802
Abstract:
Executive dysfunction is a prominent feature of schizophrenia and may drive core symptoms. Dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC) deficits have been linked to schizophrenia executive dysfunction, but mechanistic details critical for treatment development remain unclear. Here, capitalizing on recent animal circuit studies, we develop a task predicted to engage human dlPFC and its interactions with the mediodorsal thalamus (MD). We find that individuals with schizophrenia exhibit selective performance deficits when attention is guided by conflicting cues. Task performance correlates with lateralized MD-dlPFC functional connectivity, identifying a neural readout that predicts susceptibility to conflict during working memory in a larger independent schizophrenia cohort. In healthy subjects performing a probabilistic reversal task, this MD-dlPFC network predicts switching behavior. Overall, our three independent experiments introduce putative biomarkers for executive function in schizophrenia and highlight animal circuit studies as inspiration for the development of clinically relevant readouts.
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