A tecnologia de edição genética pode ser usada para corrigir a trissomia 21 em nível celular, abrindo caminho para futuras abordagens terapêuticas para a Síndrome de Down. No futuro, técnicas baseadas no CRISPR/Cas9 poderão permitir intervenções médicas mais sofisticadas, que ajudem a restaurar funções celulares e a melhorar a qualidade de vida das pessoas com diferentes Síndromes genéticas.
A Síndrome de Down é uma condição genética causada pela presença de uma cópia extra do cromossomo 21, um fenômeno conhecido como trissomia 21. Essa é a alteração cromossômica mais comum em seres humanos e ocorre em aproximadamente 1 a cada 700 nascimentos.
Ao longo dos anos, diversos estudos ajudaram a entender melhor as características clínicas da síndrome, suas causas genéticas e o impacto da trissomia nas células.
Com o avanço da ciência, também surgiram modelos animais e técnicas de diagnóstico precoce que permitem identificar a condição antes do nascimento. No entanto, um dos maiores desafios da pesquisa ainda é encontrar maneiras de corrigir a causa raiz da síndrome, ou seja, a presença do cromossomo extra.
Uma das abordagens mais promissoras para resolver esse problema é o uso da tecnologia CRISPR/Cas9, uma ferramenta revolucionária de edição genética. Essa técnica permite modificar o DNA com alta precisão, sendo capaz de inserir, remover ou alterar pequenos trechos de genes.
Estudos recentes mostraram que o CRISPR/Cas9 pode ir além e até mesmo remover cromossomos inteiros das células, abrindo caminho para novas estratégias terapêuticas para síndromes causadas por aneuploidias, como a Síndrome de Down.
No entanto, essa abordagem enfrenta desafios importantes: ao tentar eliminar um cromossomo extra, existe o risco de remover qualquer um dos três cromossomos 21 presentes na célula, sem distinção. Isso pode gerar efeitos indesejados, já que alguns genes no cromossomo 21 possuem funções específicas dependendo de qual cópia foi herdada do pai e qual foi herdada da mãe.
Para superar esse problema, os cientistas desenvolveram um método chamado faseamento do haplótipo, que permite identificar com precisão qual dos três cromossomos deve ser removido.
No entanto, as técnicas atuais de sequenciamento genético geralmente não fornecem essas informações diretamente, exigindo o desenvolvimento de novas estratégias.
Nesse estudo, os pesquisadores da Mie University Graduate School of Medicine, Japão, criaram um sistema de eliminação de cromossomos baseado no CRISPR/Cas9, projetado para atingir apenas uma cópia específica do cromossomo 21, sem afetar as outras.
Os testes foram realizados em células-tronco pluripotentes induzidas (iPS), que são células derivadas de fibroblastos da pele e têm a capacidade de se transformar em diferentes tipos celulares.
Ao aplicar o CRISPR/Cas9 nessas células, os pesquisadores conseguiram remover seletivamente o cromossomo extra, restaurando uma condição genética mais próxima do normal.
Um resumo gráfico resume a abordagem. Crédito: Editage. SciTechDaily
Além disso, a redução temporária da resposta ao dano no DNA ajudou a aumentar a taxa de sucesso na eliminação do cromossomo. Os cientistas também observaram que essa técnica poderia ser usada em células diferenciadas, ou seja, células que já assumiram funções específicas no organismo e não estão mais em divisão ativa.
Os resultados desse estudo demonstram que a tecnologia de edição genética pode ser usada para corrigir a trissomia 21 em nível celular, abrindo caminho para futuras abordagens terapêuticas para a Síndrome de Down.
Embora ainda existam desafios para a aplicação dessa técnica em humanos, essa pesquisa representa um avanço significativo na medicina genética.
No futuro, técnicas baseadas no CRISPR/Cas9 poderão permitir intervenções médicas mais sofisticadas, que ajudem a restaurar funções celulares e a melhorar a qualidade de vida das pessoas com Síndrome de Down.
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Trisomic rescue via allele-specific multiple chromosome cleavage using CRISPR-Cas9 in trisomy 21 cells
Ryotaro Hashizume, Sachiko Wakita, Hirofumi Sawada, Shin-ichiro Takebayashi, Yasuji Kitabatake, Yoshitaka Miyagawa, Yoshifumi S Hirokawa, Hiroshi Imai and Hiroki Kurahashi,
PNAS Nexus, Volume 4, Issue 2, February 2025, pgaf022
Abstract:
Human trisomy 21, responsible for Down syndrome, is the most prevalent genetic cause of cognitive impairment and remains a key focus for prenatal and preimplantation diagnosis. However, research directed toward eliminating supernumerary chromosomes from trisomic cells is limited. The present study demonstrates that allele-specific multiple chromosome cleavage by clustered regularly interspaced palindromic repeats Cas9 can achieve trisomy rescue by eliminating the target chromosome from human trisomy 21 induced pluripotent stem cells and fibroblasts. Unlike previously reported allele-nonspecific strategies, we have developed a comprehensive allele-specific (AS) Cas9 target sequence extraction method that efficiently removes the target chromosome. The temporary knockdown of DNA damage response genes increases the chromosome loss rate, while chromosomal rescue reversibly restores gene signatures and ameliorates cellular phenotypes. Additionally, this strategy proves effective in differentiated, nondividing cells. We anticipate that an AS approach will lay the groundwork for more sophisticated medical interventions targeting trisomy 21.
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