Os cientistas investigaram como pequenas variações no DNA, chamadas SNVs, podem aumentar o risco de câncer hereditário. Eles analisaram mais de 4.000 dessas variações em células humanas e identificaram 380 que podem afetar genes ligados ao desenvolvimento do câncer. Entre esses genes, alguns estão envolvidos na reparação do DNA e no crescimento celular envolvidos nos processos do câncer.
Cânceres hereditários são aqueles causados por mutações genéticas que podem ser passadas de geração em geração dentro de uma família. Essas mutações geralmente ocorrem em genes que desempenham um papel fundamental na regulação do crescimento celular, no reparo do DNA e em outros processos que evitam o desenvolvimento do câncer.
Diferente dos cânceres esporádicos, que surgem devido a fatores ambientais e mutações acumuladas ao longo da vida, os cânceres hereditários tendem a ocorrer mais cedo e podem afetar múltiplos membros da família.
Estima-se que entre 5% e 10% de todos os casos de câncer tenham uma predisposição hereditária, sendo os mais comuns o câncer de mama, ovário, colorretal e próstata, frequentemente associados a mutações em genes como BRCA1, BRCA2 e MLH1.
Pesquisadores da Stanford University School of Medicine, USA, investigaram como pequenas variações no DNA, conhecidas como variantes de nucleotídeo único (SNVs), podem influenciar o risco de desenvolver câncer hereditário. Essas variantes não estão localizadas nos genes que codificam proteínas, mas sim em regiões reguladoras do DNA, que controlam a ativação ou desativação de certos genes.
Para entender melhor seu impacto, foram analisadas mais de 4.000 dessas variantes associadas a 13 tipos de câncer que representam mais de 90% dos casos de câncer em humanos.
Os testes foram realizados em células humanas primárias relevantes para cada tipo de câncer e combinados com dados que mostram como essas regiões do DNA influenciam a acessibilidade da cromatina (a estrutura que organiza o DNA dentro das células), a interação entre diferentes partes do DNA e a expressão de genes.
Com essa abordagem, os pesquisadores identificaram 380 variantes que provavelmente têm um papel regulador e mapearam os genes que podem ser afetados por elas.
Entre os genes identificados, destacaram-se aqueles envolvidos em processos essenciais para o câncer, como a produção de proteínas na mitocôndria, o reparo de danos no DNA e a atividade de uma classe de proteínas chamada Rho GTPase, que influencia o comportamento das células cancerígenas.
Além disso, usando uma técnica chamada CRISPR para desativar seletivamente alguns desses genes, os cientistas descobriram que certos genes que aumentam o risco de câncer também ajudam tumores já estabelecidos a crescer.
Um exemplo específico analisado foi a variante rs10411210, cuja edição no DNA revelou que a versão de alto risco dessa variante aumenta a expressão do gene RHPN2, envolvido na ativação de RhoA.
A variante rs10411210 foi associada à ativação da proteína RhoA, que desempenha um papel crucial na dinâmica do citoesqueleto celular, migração e invasão celular. Alterações nessa via estão frequentemente ligadas a cânceres agressivos e metastáticos, especialmente aqueles que envolvem remodelação celular e invasão tecidual.
Isso sugere que certas variantes podem impulsionar mecanismos que favorecem a progressão do câncer.
Um exemplo específico de câncer frequentemente associado à ativação de RhoA e de genes como RHPN2 é o glioblastoma, um tipo agressivo de câncer cerebral. Além disso, a via de RhoA também tem sido implicada em cânceres como carcinoma de pulmão, mama e pâncreas, nos quais a migração celular desregulada pode levar a maior agressividade e metástase.
Esses achados fornecem um recurso valioso para priorizar variantes genéticas em pesquisas futuras e aprofundar o conhecimento sobre os mecanismos biológicos que aumentam o risco hereditário de câncer. Isso pode, no futuro, contribuir para estratégias mais precisas de prevenção e tratamento.
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Functional analysis of cancer-associated germline risk variants
Laura N. Kellman, Poornima H. Neela, Suhas Srinivasan, Zurab Siprashvili, Ronald L. Shanderson, Audrey W. Hong, Deepti Rao, Douglas F. Porter, David L. Reynolds, Robin M. Meyers, Margaret G. Guo, Xue Yang, Yang Zhao, Glenn G. Wozniak, Laura K. H. Donohue, Rajani Shenoy, Lisa A. Ko, Duy T. Nguyen, Smarajit Mondal, Omar S. Garcia, Lara E. Elcavage, Ibtihal Elfaki, Nathan S. Abell, Shiying Tao, Christopher M. Lopez, Stephen B. Montgomery & Paul A. Khavari
Nature Genetics (2025)
Abstract:
Single-nucleotide variants (SNVs) in regulatory DNA are linked to inherited cancer risk. Massively parallel reporter assays of 4,041 SNVs linked to 13 neoplasms comprising >90% of human malignancies were performed in pertinent primary human cell types and then integrated with matching chromatin accessibility, DNA looping and expression quantitative trait loci data to nominate 380 potentially regulatory SNVs and their putative target genes. The latter highlighted specific protein networks in lifetime cancer risk, including mitochondrial translation, DNA damage repair and Rho GTPase activity. A CRISPR knockout screen demonstrated that a subset of germline putative risk genes also enables the growth of established cancers. Editing one SNV, rs10411210, showed that its risk allele increases rhophilin RHPN2 expression and stimulus-responsive RhoA activation, indicating that individual SNVs may upregulate cancer-linked pathways. These functional data are a resource for variant prioritization efforts and further interrogation of the mechanisms underlying inherited risk for cancer.
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